Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
У 2005 році МПЕЛ визначила епілепсію як «розлад мозку, що характеризується стійкою схильністю до виникнення епілептичних нападів, а також нейробіологічними, когнітивними, психологічними та соціальними наслідками цього стану». (1). Хоча епілепсія не визнається повністю як комплексне нейробіологічне захворювання головного мозку, при якому розвитку нападів часто передують когнітивні, психологічні або психіатричні симптоми (2), це визначення епілепсії охоплює найважливіші наслідки епілепсії, не пов'язані з нападами, які принаймні для тих людей, у яких епілептичні напади не можуть бути повністю куповані за допомогою лікування, мають більший вплив на якість життя, пов'язане зі здоров'ям, ніж частота або тяжкість нападів власними силами. (3).
У визначенні епілепсії МПЕЛ 2014 відсутні будь-які згадки про прояви епілепсії, не пов'язані з нападами. В даний час епілепсія визначається як «захворювання головного мозку, що визначається ... принаймні двома неспровокованими (або рефлекторними) нападами, що відбуваються з інтервалом >24 годин, ... одним неспровокованим (або рефлекторним) нападом і ймовірністю подальших нападів, аналогічною загальному ризику рецидиву (не менше 60%) після двох неспровокованих нападів, що відбуваються протягом наступних 10 років… [або] діагнозом синдрому епілепсії». (4).
Відсутність згадки про нейробіологічні, когнітивні, психологічні та соціальні аспекти цього багатогранного захворювання викликає особливий жаль, оскільки (як зазначають автори визначення 2014 року) «визначення епілепсії впливатиме на діагностику та лікування як у багатих ресурсами, так і в бідних ресурсами країнах». Не характеризуючи епілепсію ширше як складне нейропсихіатричне захворювання та обмежуючись нападами, визначення 2014 року є втраченою нагодою для людей з епілепсією та для клініцистів, зацікавлених у наданні комплексного лікування, спрямованого на покращення якості життя пацієнтів, а не просто на зменшення нападів».
Мій вибір як редактора з поточного журналу «Seizure» – це проспективне клінічне дослідження Rui Zhong та ін., в якому вивчалися предиктори розвитку медикаментозно резистентної епілепсії, включаючи депресію та тривогу, у пацієнтів з нападами на момент постановки діагнозу епілепсії (5). Підтверджуючи результати попереднього дослідження (6), у цій роботі показано, що наявність депресії на момент встановлення діагнозу епілепсії втричі підвищує ймовірність того, що напади виявляться резистентними до лікарських препаратів. Пацієнти з депресією та тривогою на момент постановки діагнозу в п'ять раз частіше не відповідали на протиепілептичні препарати, ніж пацієнти, які не мали жодного з цих поширених «коморбідностей» епілепсії.
Ця стаття має допомогти зробити майбутні моделі прогнозування медикаментозно-резистентної епілепсії більш точними та сприяти більш ранньому розгляду таких методів лікування, як хірургічне лікування епілепсії. Можливо, ця стаття також переконає більше клініцистів оцінювати психічне здоров'я своїх пацієнтів із нападами та підвищить ймовірність того, що наступне визначення епілепсії МПЕЛ визнає помилковість зведення епілепсії до захворювання, що характеризується нападами, і натомість повністю охоплюватиме всі аспекти епілепсії (з нападами або без нападів), включаючи двонаправлений зв'язок між нападами, психічним здоров'ям, когнітивними та соціальними проблемами. І останнє, але не менш важливе: ця стаття може спонукати дослідників до вивчення питання про те, чи може терапія депресії та тривоги на етапі діагностики епілепсії покращити результати протиепілептичного лікування.
Література
- Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, Engel J Jr. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005;46:470-2.
- Hesdorffer DC, Ishihara L, Mynepalli L, Webb DJ, Weil J, Hauser WA. Epilepsy, suicidality, and psychiatric disorders: a bidirectional association. Ann Neurol. 2012;72:184-91.
- Rawlings GH, Brown I, Reuber M. Predictors of health-related quality of life in patients with epilepsy and psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsy Behav. 2017;68:153-158.
- Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr, Forsgren L, French JA, Glynn M, Hesdorffer DC, Lee BI, Mathern GW, Moshé SL, Perucca E, Scheffer IE, Tomson T, Watanabe M, Wiebe S. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55:475-82.
- Zhong R, Chen Q, Li N, Zhang X, Lin W. Psychiatric symptoms predict drug-resistant epilepsy in newly treated patients. Seizure 2022, please add bibliographic details.
- Hitiris N, Mohanraj R, Norrie J, Sills GJ, Brodie MJ. Predictors of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Res. 2007;75:192-6.
Markus Reuber MD PhD, Academic Neurology Unit, University of Sheffield, Royal Hallamshire Hospital, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
In 2005 the ILAE defined epilepsy as “a disorder of the brain characterized by an enduring predisposition to generate epileptic seizures, and by the neurobiologic, cognitive, psychological, and social consequences of this condition” (1). While not fully recognising epilepsy as a complex neurobiological disorder of the brain in which the development of seizures is often preceded by cognitive, psychological or psychiatric symptoms (2), this definition of epilepsy did embrace the most important non-seizure sequelae of epilepsy which, at least for those individuals whose epileptic seizures cannot be stopped completely with treatment, have greater effects on health-related quality of life than seizure frequency or severity itself (3).
The 2014 ILAE definition of epilepsy dropped any reference to non-seizure manifestations of epilepsy. Epilepsy is currently defined as “a disease of the brain defined by … at least two unprovoked (or reflex) seizures occurring >24 h apart, …one unprovoked (or reflex) seizure and a probability of further seizures similar to the general recurrence risk (at least 60%) after two unprovoked seizures, occurring over the next 10 years … [or the] diagnosis of an epilepsy syndrome” (4).
The failure to mention the neurobiologic, cognitive, psychological, and social aspects of this multifaceted disease is particularly regrettable because (as the authors of the 2014 definition point out) “the definition of epilepsy will affect diagnosis and treatment in both resource-rich and resource-poor societies”. By not characterising epilepsy more broadly as a complex neuropsychiatric disease and by restricting the focus on seizures, the 2014 definition represents a missed opportunity for individuals with epilepsy and for clinicians interested in offering a holistic treatment service aiming to improve patients’ quality of life rather than simply reducing their seizures.
My Editor’s Choice from the current volume of Seizure is a prospective clinical study by Rui Zhong et al. exploring predictors of the development of drug resistant epilepsy – including depression and anxiety - in patients newly presenting with seizures at the time of their epilepsy diagnosis (5). Confirming the findings of a previous study (6), this paper demonstrates that the presence of depression at the point of diagnosis of epilepsy makes it three times more likely that the seizure disorder will prove drug resistant. Patients with depression and anxiety at diagnosis were five times more likely not to respond readily to antiseizure medication than patients with neither of these common “comorbidities” of epilepsy.
This paper should help to make future prediction models of drug resistant epilepsy more accurate and facilitate an earlier consideration of treatments such as epilepsy surgery. Perhaps this paper will also persuade more clinicians to assess the mental health of their patients with seizures and make it more likely that the next ILAE definition of epilepsy will recognise the fallacy of reducing epilepsy to a disease characterised by seizures, and that it will instead fully embrace all aspects of epilepsy (seizure and non-seizure), including the bidirectional relationship between seizures, mental health, cognitive and social problems. Last but not least: This paper may motivate researchers to study whether tackling depression and anxiety therapeutically at the point of epilepsy diagnosis can improve antiseizure treatment outcomes.
References
- Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, Engel J Jr. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005;46:470-2.
- Hesdorffer DC, Ishihara L, Mynepalli L, Webb DJ, Weil J, Hauser WA. Epilepsy, suicidality, and psychiatric disorders: a bidirectional association. Ann Neurol. 2012;72:184-91.
- Rawlings GH, Brown I, Reuber M. Predictors of health-related quality of life in patients with epilepsy and psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsy Behav. 2017;68:153-158.
- Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr, Forsgren L, French JA, Glynn M, Hesdorffer DC, Lee BI, Mathern GW, Moshé SL, Perucca E, Scheffer IE, Tomson T, Watanabe M, Wiebe S. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55:475-82.
- Zhong R, Chen Q, Li N, Zhang X, Lin W. Psychiatric symptoms predict drug-resistant epilepsy in newly treated patients. Seizure 2022, please add bibliographic details.
Hitiris N, Mohanraj R, Norrie J, Sills GJ, Brodie MJ. Predictors of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Res. 2007;75:192-6.
Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
За підтримки добре налагоджених бізнес-моделей розробка нових лікарських засобів для амбулаторного лікування пацієнтів з епілепсією продовжується швидкими темпами. Крім найновіших речовин, дослідження, що лежать в основі їх розробки, дають уявлення про іктогенні та епілептогенні механізми. Хоча наша здатність передбачати, що і для кого буде працювати, як і раніше обмежена, ми отримуємо принаймні деяке уявлення про способи дії, ефективність та профіль побічних ефектів нових методів лікування різних типів епілепсії в ході передмаркетінгових досліджень.
Ця ситуація сильно контрастує із розробкою нових методів лікування епілептичного статусу. Хоча практично кожен препарат, коли-небудь ліцензований для хронічного лікування епілепсії, був випробуваний у цих умовах, більшість досліджень лікування епілептичного статусу проводилося незалежно від процесу розробки препарату. Фінансові вигоди від розробки нових методів лікування епілептичного статусу набагато менш визначені, ніж ті, на які можна сподіватися щодо нових препаратів, що призначатимуться протягом кількох місяців або років - не кажучи вже про те, що існує очевидна необхідність розробки більш ефективних методів «епілептологічної невідкладної допомоги», яка, як і раніше, пов'язана зі значною смертністю або вторинною захворюваністю.
Поки ми все ще чекаємо на появу дійсно нових методів лікування епілептичного статусу, кілька недавніх, повністю фінансованих державою випробувань, принаймні поінформували нас про те, як ми повинні використовувати деякі з уже доступних нам ліків для 40 або близько того відсотку пацієнтів, у яких лікування бензодіазепінами першої лінії не дає результатів (1-3). Ці рандомізовані дослідження були дуже потрібні, але через свій дизайн вони повинні були зосередитися на обмеженій кількості варіантів ліків. Більше того, вони включали леветирацетам (препарат, який не був включен до переліку основних лікарських засобів ВООЗ і тому недоступний у багатьох країнах) і не включали фенобарбітал (з огляду на те, що його застосування у багатьох розвинених країнах скоротилося через можливість викликати пригнічення дихання).
Поки ми продовжуємо чекати на нові та кращі методи лікування епілептичного статусу, мій вибір як редактора з поточного журналу " Seizure" покликаний заповнити деякі прогалини у знаннях про можливості лікування епілептичного статусу, коли лікування бензодіазепінами не допомогло. У систематичному огляді, звичайному та мережевому мета-аналізі Puneet Jain та ін., заснованому на 17 РКД, розглядалися результати, включаючи припинення нападу протягом 60 хвилин, відсутність нападів протягом 24 годин, смерть, пригнічення дихання, що вимагає інтубації, та серцево- судинна нестабільність. Фенобарбітал і леветирацетам у високих дозах виявилися значно кращими за фенітоїн щодо припинення нападів протягом 60 хвилин. Мережа при ранжируванні фенобарбітал, леветирацетам у високих дозах та вальпроат у високих дозах зайняли місця з першого по третє щодо припинення статусу. При попарному порівнянні фенобарбітал був пов'язаний з більш високим ризиком необхідності інтубації та серцево-судинної нестабільності, тоді як леветирацетам мав кращий профіль безпеки, ніж фосфенітоїн. Той факт, що леветирацетам виявився "найкращим з безпеки" препаратом в цілому, може стати додатковим аргументом для включення цього препарату до списку основних лікарських засобів ВООЗ. Тим часом, ті клініцисти, які мають доступ тільки до фенобарбітону, можуть тішити себе тим, що при обережному застосуванні цей найстаріший із протиепілептичних препаратів, який все ще широко використовуються, залишається неперевершеним у плані контролю стану після того, як бензодіазепіни не допомогли.
Література
- Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, Barsan W, Cloyd J, Lowenstein D, Shinnar S, Conwit R, Meinzer C, Cock H, Fountain N, Connor JT, Silbergleit R; NETT and PECARN Investigators. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med 2019; 381:2103-2113.
- Appleton RE, Rainford NE, Gamble C, Messahel S, Humphreys A, Hickey H, Woolfall K, Roper L, Noblet J, Lee E, Potter S, Tate P, Al Najjar N, Iyer A, Evans V, Lyttle MD. Levetiracetam as an alternative to phenytoin for second-line emergency treatment of children with convulsive status epilepticus: the EcLiPSE RCT. Health Technol Assess 2020; 24:1-96.
- Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, Bonisch M, Neutze J, Donath S, Francis KL, Sharpe C, Harvey AS, Davidson A, Craig S, Phillips N, George S, Rao A, Cheng N, Zhang M, Kochar A, Brabyn C, Oakley E, Babl FE; PREDICT research network. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children (ConSEPT): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2019; 393:2135-2145.
- Jain P, Satinder A, Cunningham J, Ravindra A, Sharma S. Treatment of benzodiazepine-resistant status epilepticus: Systematic review and Network Meta-analyses. Seizure 2022, please add bibliographic details.
Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
За останні двадцять років найбільша зміна в діагностичній методології, доступній клініцистам, які консультують пацієнтів із нападами, відбулися не внаслідок розвитку технологій МРТ, ПЕТ-сканування чи магнітоенцефалографії, а завдяки дедалі більшій доступності відеозаписів нападів, знятих на смартфон. Хоча на звичайних відеозаписах нападів, знятих на смартфон, може бути відсутнім початок нападу і можуть бути зафіксовані не всі прояви нападу, що цікавлять діагноста, кілька досліджень продемонстрували прогностичну цінність таких відеозаписів, принаймні при оцінці відео експертами з нападів. (1) Якщо диференціальний діагноз проводиться між епілептичними та функціональними/дисоціативними (неепілептичними) нападами, експерти передбачають діагноз відео-ЕЕГ-моніторингу з точністю більше 90%. У цьому конкретному діагностичному сценарії діагностична цінність домашніх відеозаписів вища, ніж діагностична цінність міжіктальної ЕЕГ (2). Домашні відеозаписи забезпечують об'єктивний засіб передачі спостережуваних проявів нападів. Вони дозволяють пацієнтам і свідкам нападів обійти тонкий процес перенесення своїх спогадів про конкретні патерни рухів або поведінки в уяві клініциста за допомогою слів
Я передбачаю, що така ж велика зміна відбудеться і в наданні постійної медичної допомоги пацієнтам з діагнозом епілепсія: ця зміна включатиме перехід від впевненості в частоті нападів, про які повідомляють самі пацієнти, до використання об'єктивних інструментів, здатних фіксувати дані про частоту та тяжкість недавніх нападів. Цілком очевидно, що самооцінка частоти нападів - навіть якщо вона заснована на щоденниках - вкрай ненадійна, особливо у пацієнтів з фокальними нападами та абсансами, а також у пацієнтів із нападами уві сні, але без партнера по ліжку. В одному дослідженні групові медіани точності індивідуальної документації для фіксації нападів в цілому, простих парціальних нападів, складних парціальних нападів та білатеральних тоніко-клонічних нападів склали 33,3%, 66,7%, 0% та 83,3% відповідно. (3). Навіть пацієнти з високою мотивацією записувати свої напади (наприклад, ті, хто проходить відео-ЕЕГ-моніторинг у стаціонарі з діагностичною метою) часто не записують свої напади - швидше за все, тому, що напад знизив їхню здатність пам'ятати або записувати їх у постіктальному стані. Самозвіти про частоту нападів мають ще більш обмежену цінність у маленьких дітей або людей із порушеннями інтелекту.
Мій Вибір як редактора з поточного журналу «Seizure» - це проспективне дослідження, що оцінює економічні переваги NightWatch ®, однією з конкретних систем об'єктивного моніторингу та реєстрації нападів, проведене Anouk Engelgeer та ін. (4). Хоча ця система має обмежене значення для виявлення нападів з незначними руховими компонентами, раніше було показано, що вона може виявляти двосторонні тоніко-клонічні напади з високим рівнем точності та з прийнятно низьким числом помилкових тривог (5). Точна інформація про рівень контролю нападів - особливо тоніко-клонічних нападів уві сні - може бути більш важливою для профілактики SUDEP, ніж здатність інших людей надати негайну допомогу у постіктальний період.
У контексті дослідження Engelgeer та ін. переваги використання цієї об'єктивної системи моніторингу нападів у дітей з неконтрольованою епілепсією можна було оцінити відразу: Витрати суспільства на надання медичної допомоги значно знизилися порівняно з вихідним рівнем до моніторингу та в період втручання. Більша частина різниці у витратах була пояснена витратами на охорону здоров'я дітей та осіб, які здійснюють догляд, а 10% - змінами у продуктивності праці. Одномірний аналіз чутливості щодо перспективи та методу інтерполяції продемонстрував стійкість отриманих результатів.
Демонстрація економічної ефективності, ймовірно, сприятиме збільшенню використання систем моніторингу нападів, таких як NightWatch ®, дозволяючи більшій кількості лікарів призначати такі системи своїм пацієнтам. Поряд із передбачуваним подальшим удосконаленням технології моніторингу та покращенням аналізу даних моніторингу та передачі їх у спеціалізовані служби, ця розробка стане ще одним важливим кроком на шляху до впровадження об'єктивного моніторингу нападів у рутинне лікування епілепсії.
Література
- Ricci L, Boscarino M, Assenza, Vincenzo-Lazzaro G, Tombini M, Lanzone J, Di Lazzaro V et al. Clinical utility of home videos for diagnosing epileptic seizures: a systematic review and practical recommendations for optimal and safe recording. Neurol Sci 2021;42:1301–1309.
- Chen DK, Graber KD, Anderson CT, Fisher RS. Sensitivity and specificity of video alone versus electroencephalography alone for the diagnosis of partial seizures. Epilepsy Behav 2008;13:115–118.
- Hoppe C, Poepel A, Elger CE. Epilepsy: Accuracy of Patient Seizure Counts. Arch Neurol 2007;64:1595–1599.
- Engelgeer A, van Westrhenen A, Thijs RD, Evers SMAA. An economic evaluation of the NightWatch for children with refractory epilepsy: insight into the cost-effectiveness and cost utility, Seizure 2022, please add bibliographic details.
- Arends J, Thijs RD, Gutter T, Ungureanu C, Cluitmans P, Van Dijk J, et al. Multimodal nocturnal seizure detection in a residential care setting: A long-term prospective trial: A longterm prospective trial. Neurology 2018;91:e2010-9.
Markus Reuber MD PhD, Academic Neurology Unit, University of Sheffield, Royal Hallamshire Hospital, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
Over the last twenty years, the greatest step change in the diagnostic methodology available to clinicians advising patients with seizures has not involved advances is MRI technology, PET scanning or Magnetoencephalography but the increasing availability of smart phone video footage of seizures. While typical smart phone seizure videos may lack the start of the seizure and may not capture all of the seizure manifestations a diagnostician would be interested in, several studies have demonstrated the predictive value of such video recordings, at least when videos are rated by seizures experts. (1) If the differential diagnosis is between epileptic and functional / dissociative (nonepileptic) seizures, experts predict video-EEG diagnoses with over 90% accuracy. In this particular diagnostic scenario, the diagnostic value of home videos is greater than that of interictal EEG (2). Home video recordings provide an objective means of communicating observable seizure manifestations. They enable patients and seizure witnesses to bypass the tenuous process of transferring their recollections of particular patterns of movement or behavior to the clinician’s imagination by means of words.
I predict that a similarly large step change is afoot in the provision of ongoing care to patients who have been diagnosed with epilepsy: This step change will involve a switch from the reliance on self-reported seizure frequencies to the use of objective tools capable of capturing data about the frequency and severity of recent seizures. It is very clear that self-reported seizure frequencies – even when based on diaries – are highly unreliable especially in patients with focal impaired awareness and absence seizures but also in those with seizures from sleep but without a bed partner. In one study the group medians of individual documentation accuracies for overall seizures, simple partial seizures, complex partial seizures and bilateral tonic-clonic seizures were 33.3%, 66.7%, 0%, and 83.3%, respectively (3). Even patients who are highly motivated to record their seizures (like those undergoing inpatient video-EEG monitoring for diagnostic purposes) often fail to record their seizures – most likely because the seizure has reduced their ability to remember or to record it in the postictal state. Self-report of seizure frequencies is of even more limited value in young children or individuals with intellectual disabilities.
My Editor’s Choice from the current volume of Seizure is a prospective study evaluating the health economic benefits of NightWatch ®, one particular objective seizure monitoring and recording system, by Anouk Engelgeer et al (4). While this system is of limited value in the detection of seizures with minor motor components, it has previously been shown to pick up bilateral tonic clonic seizures with a high level of accuracy and with an acceptably low number of false alarms (5). Accurate information about the level of control of seizures – especially of tonic clonic seizures from sleep – may be more important for the prevention of SUDEP than the ability to of others to provide immediate postictal assistance.
In the context of the study by Engelgeer et al the benefits of using this objective seizure monitoring system in children with uncontrolled epilepsy were more immediately measurable: Societal care provision costs fell significantly from the pre-monitoring baseline to the intervention period. Most of the cost difference was explained by child and caregiver healthcare costs, 10% by productivity changes. Univariate sensitivity analyses on the perspective and imputation method demonstrated the robustness of the findings.
The demonstration of cost effectiveness is likely to contribute to an increase in the use of seizure monitoring systems such as NightWatch ® by allowing more clinicians to prescribe such systems for their patients. Alongside the predictable further refinement of monitoring technology and improvements in monitoring data analysis and transmission to specialist services, this development will be another important step towards embedding objective seizure monitoring in routine epilepsy care.
References
- Ricci L, Boscarino M, Assenza, Vincenzo-Lazzaro G, Tombini M, Lanzone J, Di Lazzaro V et al. Clinical utility of home videos for diagnosing epileptic seizures: a systematic review and practical recommendations for optimal and safe recording. Neurol Sci 2021;42:1301–1309.
- Chen DK, Graber KD, Anderson CT, Fisher RS. Sensitivity and specificity of video alone versus electroencephalography alone for the diagnosis of partial seizures. Epilepsy Behav 2008;13:115–118.
- Hoppe C, Poepel A, Elger CE. Epilepsy: Accuracy of Patient Seizure Counts. Arch Neurol 2007;64:1595–1599.
- Engelgeer A, van Westrhenen A, Thijs RD, Evers SMAA. An economic evaluation of the NightWatch for children with refractory epilepsy: insight into the cost-effectiveness and cost utility, Seizure 2022, please add bibliographic details.
- Arends J, Thijs RD, Gutter T, Ungureanu C, Cluitmans P, Van Dijk J, et al. Multimodal nocturnal seizure detection in a residential care setting: A long-term prospective trial: A longterm prospective trial. Neurology 2018;91:e2010-9.
