Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
За підтримки добре налагоджених бізнес-моделей розробка нових лікарських засобів для амбулаторного лікування пацієнтів з епілепсією продовжується швидкими темпами. Крім найновіших речовин, дослідження, що лежать в основі їх розробки, дають уявлення про іктогенні та епілептогенні механізми. Хоча наша здатність передбачати, що і для кого буде працювати, як і раніше обмежена, ми отримуємо принаймні деяке уявлення про способи дії, ефективність та профіль побічних ефектів нових методів лікування різних типів епілепсії в ході передмаркетінгових досліджень.
Ця ситуація сильно контрастує із розробкою нових методів лікування епілептичного статусу. Хоча практично кожен препарат, коли-небудь ліцензований для хронічного лікування епілепсії, був випробуваний у цих умовах, більшість досліджень лікування епілептичного статусу проводилося незалежно від процесу розробки препарату. Фінансові вигоди від розробки нових методів лікування епілептичного статусу набагато менш визначені, ніж ті, на які можна сподіватися щодо нових препаратів, що призначатимуться протягом кількох місяців або років - не кажучи вже про те, що існує очевидна необхідність розробки більш ефективних методів «епілептологічної невідкладної допомоги», яка, як і раніше, пов'язана зі значною смертністю або вторинною захворюваністю.
Поки ми все ще чекаємо на появу дійсно нових методів лікування епілептичного статусу, кілька недавніх, повністю фінансованих державою випробувань, принаймні поінформували нас про те, як ми повинні використовувати деякі з уже доступних нам ліків для 40 або близько того відсотку пацієнтів, у яких лікування бензодіазепінами першої лінії не дає результатів (1-3). Ці рандомізовані дослідження були дуже потрібні, але через свій дизайн вони повинні були зосередитися на обмеженій кількості варіантів ліків. Більше того, вони включали леветирацетам (препарат, який не був включен до переліку основних лікарських засобів ВООЗ і тому недоступний у багатьох країнах) і не включали фенобарбітал (з огляду на те, що його застосування у багатьох розвинених країнах скоротилося через можливість викликати пригнічення дихання).
Поки ми продовжуємо чекати на нові та кращі методи лікування епілептичного статусу, мій вибір як редактора з поточного журналу " Seizure" покликаний заповнити деякі прогалини у знаннях про можливості лікування епілептичного статусу, коли лікування бензодіазепінами не допомогло. У систематичному огляді, звичайному та мережевому мета-аналізі Puneet Jain та ін., заснованому на 17 РКД, розглядалися результати, включаючи припинення нападу протягом 60 хвилин, відсутність нападів протягом 24 годин, смерть, пригнічення дихання, що вимагає інтубації, та серцево- судинна нестабільність. Фенобарбітал і леветирацетам у високих дозах виявилися значно кращими за фенітоїн щодо припинення нападів протягом 60 хвилин. Мережа при ранжируванні фенобарбітал, леветирацетам у високих дозах та вальпроат у високих дозах зайняли місця з першого по третє щодо припинення статусу. При попарному порівнянні фенобарбітал був пов'язаний з більш високим ризиком необхідності інтубації та серцево-судинної нестабільності, тоді як леветирацетам мав кращий профіль безпеки, ніж фосфенітоїн. Той факт, що леветирацетам виявився "найкращим з безпеки" препаратом в цілому, може стати додатковим аргументом для включення цього препарату до списку основних лікарських засобів ВООЗ. Тим часом, ті клініцисти, які мають доступ тільки до фенобарбітону, можуть тішити себе тим, що при обережному застосуванні цей найстаріший із протиепілептичних препаратів, який все ще широко використовуються, залишається неперевершеним у плані контролю стану після того, як бензодіазепіни не допомогли.
Література
- Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, Barsan W, Cloyd J, Lowenstein D, Shinnar S, Conwit R, Meinzer C, Cock H, Fountain N, Connor JT, Silbergleit R; NETT and PECARN Investigators. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med 2019; 381:2103-2113.
- Appleton RE, Rainford NE, Gamble C, Messahel S, Humphreys A, Hickey H, Woolfall K, Roper L, Noblet J, Lee E, Potter S, Tate P, Al Najjar N, Iyer A, Evans V, Lyttle MD. Levetiracetam as an alternative to phenytoin for second-line emergency treatment of children with convulsive status epilepticus: the EcLiPSE RCT. Health Technol Assess 2020; 24:1-96.
- Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, Bonisch M, Neutze J, Donath S, Francis KL, Sharpe C, Harvey AS, Davidson A, Craig S, Phillips N, George S, Rao A, Cheng N, Zhang M, Kochar A, Brabyn C, Oakley E, Babl FE; PREDICT research network. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children (ConSEPT): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2019; 393:2135-2145.
- Jain P, Satinder A, Cunningham J, Ravindra A, Sharma S. Treatment of benzodiazepine-resistant status epilepticus: Systematic review and Network Meta-analyses. Seizure 2022, please add bibliographic details.
Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
За останні двадцять років найбільша зміна в діагностичній методології, доступній клініцистам, які консультують пацієнтів із нападами, відбулися не внаслідок розвитку технологій МРТ, ПЕТ-сканування чи магнітоенцефалографії, а завдяки дедалі більшій доступності відеозаписів нападів, знятих на смартфон. Хоча на звичайних відеозаписах нападів, знятих на смартфон, може бути відсутнім початок нападу і можуть бути зафіксовані не всі прояви нападу, що цікавлять діагноста, кілька досліджень продемонстрували прогностичну цінність таких відеозаписів, принаймні при оцінці відео експертами з нападів. (1) Якщо диференціальний діагноз проводиться між епілептичними та функціональними/дисоціативними (неепілептичними) нападами, експерти передбачають діагноз відео-ЕЕГ-моніторингу з точністю більше 90%. У цьому конкретному діагностичному сценарії діагностична цінність домашніх відеозаписів вища, ніж діагностична цінність міжіктальної ЕЕГ (2). Домашні відеозаписи забезпечують об'єктивний засіб передачі спостережуваних проявів нападів. Вони дозволяють пацієнтам і свідкам нападів обійти тонкий процес перенесення своїх спогадів про конкретні патерни рухів або поведінки в уяві клініциста за допомогою слів
Я передбачаю, що така ж велика зміна відбудеться і в наданні постійної медичної допомоги пацієнтам з діагнозом епілепсія: ця зміна включатиме перехід від впевненості в частоті нападів, про які повідомляють самі пацієнти, до використання об'єктивних інструментів, здатних фіксувати дані про частоту та тяжкість недавніх нападів. Цілком очевидно, що самооцінка частоти нападів - навіть якщо вона заснована на щоденниках - вкрай ненадійна, особливо у пацієнтів з фокальними нападами та абсансами, а також у пацієнтів із нападами уві сні, але без партнера по ліжку. В одному дослідженні групові медіани точності індивідуальної документації для фіксації нападів в цілому, простих парціальних нападів, складних парціальних нападів та білатеральних тоніко-клонічних нападів склали 33,3%, 66,7%, 0% та 83,3% відповідно. (3). Навіть пацієнти з високою мотивацією записувати свої напади (наприклад, ті, хто проходить відео-ЕЕГ-моніторинг у стаціонарі з діагностичною метою) часто не записують свої напади - швидше за все, тому, що напад знизив їхню здатність пам'ятати або записувати їх у постіктальному стані. Самозвіти про частоту нападів мають ще більш обмежену цінність у маленьких дітей або людей із порушеннями інтелекту.
Мій Вибір як редактора з поточного журналу «Seizure» - це проспективне дослідження, що оцінює економічні переваги NightWatch ®, однією з конкретних систем об'єктивного моніторингу та реєстрації нападів, проведене Anouk Engelgeer та ін. (4). Хоча ця система має обмежене значення для виявлення нападів з незначними руховими компонентами, раніше було показано, що вона може виявляти двосторонні тоніко-клонічні напади з високим рівнем точності та з прийнятно низьким числом помилкових тривог (5). Точна інформація про рівень контролю нападів - особливо тоніко-клонічних нападів уві сні - може бути більш важливою для профілактики SUDEP, ніж здатність інших людей надати негайну допомогу у постіктальний період.
У контексті дослідження Engelgeer та ін. переваги використання цієї об'єктивної системи моніторингу нападів у дітей з неконтрольованою епілепсією можна було оцінити відразу: Витрати суспільства на надання медичної допомоги значно знизилися порівняно з вихідним рівнем до моніторингу та в період втручання. Більша частина різниці у витратах була пояснена витратами на охорону здоров'я дітей та осіб, які здійснюють догляд, а 10% - змінами у продуктивності праці. Одномірний аналіз чутливості щодо перспективи та методу інтерполяції продемонстрував стійкість отриманих результатів.
Демонстрація економічної ефективності, ймовірно, сприятиме збільшенню використання систем моніторингу нападів, таких як NightWatch ®, дозволяючи більшій кількості лікарів призначати такі системи своїм пацієнтам. Поряд із передбачуваним подальшим удосконаленням технології моніторингу та покращенням аналізу даних моніторингу та передачі їх у спеціалізовані служби, ця розробка стане ще одним важливим кроком на шляху до впровадження об'єктивного моніторингу нападів у рутинне лікування епілепсії.
Література
- Ricci L, Boscarino M, Assenza, Vincenzo-Lazzaro G, Tombini M, Lanzone J, Di Lazzaro V et al. Clinical utility of home videos for diagnosing epileptic seizures: a systematic review and practical recommendations for optimal and safe recording. Neurol Sci 2021;42:1301–1309.
- Chen DK, Graber KD, Anderson CT, Fisher RS. Sensitivity and specificity of video alone versus electroencephalography alone for the diagnosis of partial seizures. Epilepsy Behav 2008;13:115–118.
- Hoppe C, Poepel A, Elger CE. Epilepsy: Accuracy of Patient Seizure Counts. Arch Neurol 2007;64:1595–1599.
- Engelgeer A, van Westrhenen A, Thijs RD, Evers SMAA. An economic evaluation of the NightWatch for children with refractory epilepsy: insight into the cost-effectiveness and cost utility, Seizure 2022, please add bibliographic details.
- Arends J, Thijs RD, Gutter T, Ungureanu C, Cluitmans P, Van Dijk J, et al. Multimodal nocturnal seizure detection in a residential care setting: A long-term prospective trial: A longterm prospective trial. Neurology 2018;91:e2010-9.
Markus Reuber MD PhD, Academic Neurology Unit, University of Sheffield, Royal Hallamshire Hospital, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
Over the last twenty years, the greatest step change in the diagnostic methodology available to clinicians advising patients with seizures has not involved advances is MRI technology, PET scanning or Magnetoencephalography but the increasing availability of smart phone video footage of seizures. While typical smart phone seizure videos may lack the start of the seizure and may not capture all of the seizure manifestations a diagnostician would be interested in, several studies have demonstrated the predictive value of such video recordings, at least when videos are rated by seizures experts. (1) If the differential diagnosis is between epileptic and functional / dissociative (nonepileptic) seizures, experts predict video-EEG diagnoses with over 90% accuracy. In this particular diagnostic scenario, the diagnostic value of home videos is greater than that of interictal EEG (2). Home video recordings provide an objective means of communicating observable seizure manifestations. They enable patients and seizure witnesses to bypass the tenuous process of transferring their recollections of particular patterns of movement or behavior to the clinician’s imagination by means of words.
I predict that a similarly large step change is afoot in the provision of ongoing care to patients who have been diagnosed with epilepsy: This step change will involve a switch from the reliance on self-reported seizure frequencies to the use of objective tools capable of capturing data about the frequency and severity of recent seizures. It is very clear that self-reported seizure frequencies – even when based on diaries – are highly unreliable especially in patients with focal impaired awareness and absence seizures but also in those with seizures from sleep but without a bed partner. In one study the group medians of individual documentation accuracies for overall seizures, simple partial seizures, complex partial seizures and bilateral tonic-clonic seizures were 33.3%, 66.7%, 0%, and 83.3%, respectively (3). Even patients who are highly motivated to record their seizures (like those undergoing inpatient video-EEG monitoring for diagnostic purposes) often fail to record their seizures – most likely because the seizure has reduced their ability to remember or to record it in the postictal state. Self-report of seizure frequencies is of even more limited value in young children or individuals with intellectual disabilities.
My Editor’s Choice from the current volume of Seizure is a prospective study evaluating the health economic benefits of NightWatch ®, one particular objective seizure monitoring and recording system, by Anouk Engelgeer et al (4). While this system is of limited value in the detection of seizures with minor motor components, it has previously been shown to pick up bilateral tonic clonic seizures with a high level of accuracy and with an acceptably low number of false alarms (5). Accurate information about the level of control of seizures – especially of tonic clonic seizures from sleep – may be more important for the prevention of SUDEP than the ability to of others to provide immediate postictal assistance.
In the context of the study by Engelgeer et al the benefits of using this objective seizure monitoring system in children with uncontrolled epilepsy were more immediately measurable: Societal care provision costs fell significantly from the pre-monitoring baseline to the intervention period. Most of the cost difference was explained by child and caregiver healthcare costs, 10% by productivity changes. Univariate sensitivity analyses on the perspective and imputation method demonstrated the robustness of the findings.
The demonstration of cost effectiveness is likely to contribute to an increase in the use of seizure monitoring systems such as NightWatch ® by allowing more clinicians to prescribe such systems for their patients. Alongside the predictable further refinement of monitoring technology and improvements in monitoring data analysis and transmission to specialist services, this development will be another important step towards embedding objective seizure monitoring in routine epilepsy care.
References
- Ricci L, Boscarino M, Assenza, Vincenzo-Lazzaro G, Tombini M, Lanzone J, Di Lazzaro V et al. Clinical utility of home videos for diagnosing epileptic seizures: a systematic review and practical recommendations for optimal and safe recording. Neurol Sci 2021;42:1301–1309.
- Chen DK, Graber KD, Anderson CT, Fisher RS. Sensitivity and specificity of video alone versus electroencephalography alone for the diagnosis of partial seizures. Epilepsy Behav 2008;13:115–118.
- Hoppe C, Poepel A, Elger CE. Epilepsy: Accuracy of Patient Seizure Counts. Arch Neurol 2007;64:1595–1599.
- Engelgeer A, van Westrhenen A, Thijs RD, Evers SMAA. An economic evaluation of the NightWatch for children with refractory epilepsy: insight into the cost-effectiveness and cost utility, Seizure 2022, please add bibliographic details.
- Arends J, Thijs RD, Gutter T, Ungureanu C, Cluitmans P, Van Dijk J, et al. Multimodal nocturnal seizure detection in a residential care setting: A long-term prospective trial: A longterm prospective trial. Neurology 2018;91:e2010-9.
Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
Хоча кількість варіантів медикаментозного лікування в арсеналі епілептологів продовжує зростати з кожним роком, методи лікування, здатні вплинути протягом епілепсії, залишаються невловимими. Нещодавно МПЕЛ визнала цю серйозну прогалину в нашому терапевтичному арсеналі, закликавши клініцистів і дослідників говорити про фармацевтичні препарати, які ми регулярно використовуємо для лікування епілепсії, як про препарати проти нападів (ППН), а не як про протиепілептичні препарати (ПЕП). Відмова від терміну ПЕП не означала, що справді "протиепілептичні" препарати не будуть представляти інтересу. Навпаки: той факт, що в нашому розпорядженні раптово не виявилося ПЕП, має стимулювати інтерес до розробки нового класу препаратів із доведеним потенціалом модифікації захворювання.
На жаль, існує безліч причин відсутності препаратів із добре документованими протиепілептичними (або антиепілептогенними) властивостями. Епілепсія – вкрай гетерогенне захворювання, і малоймовірно, що в контексті широкого спектра можливої етіології спрацює один антиепілептогенний механізм. Аналогічним чином, потенційні біомаркери розвитку епілепсії можуть передбачати її розвиток лише за певних обставин. У відсутність надійних біомаркерів дослідження протиепілептогенних препаратів повинні бути досить тривалими - і фіксувати частку населення, що лікується, у якого в кінцевому підсумку розвивається епілепсія після певного інсульту (або за наявності певного фактору ризику).
Проте, в дослідженнях придбаних епілепсій на тваринах деякі препарати проти нападів (включаючи леветирацетам, бріварацетам, топірамат, габапентин, прегабалін, вігабатрин і еслікарбазепіну ацетат) показали антиепілептогенний або хвороба-модифікуючий ефект (1), і в даний час проводиться кілька досліджень, спрямованих на вивчення можливих протиепілептичних властивостей препаратів, які на сьогоднішній день можуть бути описані тільки як ППН (2,3). Ці дослідження є продовженням попередніх (безуспішних) досліджень, в яких вивчалася можлива антиепілептогенна дія коротких курсів вальпроату, діазепаму або леветирацетаму в постінсультних умовах (4,5).
Мій Вибір як редактора з поточного журналу «Seizure» - ретроспективне дослідження постінсультної епілепсії Yaroslav Winter et al., яке, хоча і не доводить антиепілептогенні властивості будь-яких вивчених препаратів, може породити гіпотези, що необхідно перевірити в майбутніх дослідженнях. Проведений ними аналіз даних 207 пацієнтів з постінсультною епілепсією, які не змінювали первинну монотерапію препаратами проти нападів протягом 12 місяців спостереження, дозволяє припустити, що повний контроль нападів частіше досягається препаратами проти нападів, що діють через повільну інактивацію натрієвих каналів, такими як лакосамід і еслікарбазепін (6). Хоча основна увага в цьому дослідженні приділялася вторинної профілактики, воно дозволяє припустити, що ці препарати будуть особливо цікаві для тестування в дослідженнях з первинної профілактики епілепсії в постінсультному періоді.
Література
- Klein P, Friedman A, Hameed MQ, et al. Repurposed molecules for antiepileptogenesis: Missing an opportunity to prevent epilepsy? Epilepsia. 2020 Mar;61(3):359-386. doi: 10.1111/epi.16450
- Nicolo J, Chen Z, Moffat B, et al. Study protocol for a phase II randomised, double-blind, placebo-controlled trial of perampanel as an antiepileptogenic treatment following acute stroke. BMJ Open 2021;11:e043488. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043488
- Prevention of epilepsy in stroke patients at high risk of developing unprovoked seizures: anti-epileptogenic effects of eslicarbazepine acetate, EurdraCT number: 2018-002747-29. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2018-002747-29/SE.
- Chang RS, Leung WC, Vassallo M, Sykes L, Battersby Wood E, Kwan J. Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Feb 7;2(2):CD005398. doi: 10.1002/14651858.CD005398.
- van Tuijl JH, van Raak EP, de Krom MC, et al. Early treatment after stroke for the prevention of late epileptic seizures: a report on the problems performing a randomised placebo-controlled double-blind trial aimed at anti-epileptogenesis. Seizure. 2011 May;20(4):285-91. doi: 10.1016/j.seizure.2010.12.012.
Winter Y, Uphaus T, Sandner K, Klimpe S, v. Stuckrad-Barre S, Groppa S. Efficacy and safety of antiseizure medication in post-stroke epilepsy, Seizure 2022;100:109-114.
