Ukrainian League Against Epilepsy

UKRAINE, 04655 KYIV, ST.FRUNZE 103-A

Seizure 2020, Vol 81, Editor’s Choice: Antibiotic-induced epileptic seizures: mechanisms of action and clinical considerations

Like antiseizure and other medications, antibiotic drugs have a hard time getting into the brain. Orally administered preparations have to survive the acidity of the stomach, pass through the intestinal mucosa and potential first-pass metabolisation in the liver. From there, they need to get to the head and pass the blood-brain-barrier. It is perhaps not surprising that it was an attempt to overcome these hurdles that first led to the discovery of the seizure-provoking effects of penicillin very soon after this drug was first discovered: the intraventricular injection of penicillin was noted to cause myoclonic jerking (1). This discovery has been put to good use since – when penicillin is used in animal research as a precipitant for acute seizures or (with repeated administration) for epilepsy (2). However, the ictogenic and epileptogenic potential of penicillin and more recent antibiotic drugs continue to be problematic when these potentially life-saving medicines are used to treat infections in humans.

My editor’s choice paper from the current volume of Seizure by Pitchaya Wanleenuwat et al. provides a masterly overview of the different ways in which antibiotic treatment can precipitate seizures (3). The most commonly used antibiotic drugs, β-lactams and fluoroquinolones, are also the ones most closely associated with neurotoxic side effects. Directly seizure-promoting mechanisms include interference with inhibitory processes and enhancement of excitatory processes (such as gamma-aminobutyric acid (GABA) antagonism, inhibition of GABA synthesis or glutaminergic N-methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor agonism). However other mechanisms may play an additional role, and patients with hepatic and renal insufficiencies – both the rule rather than the exception in elderly patients - are at greatest risk. Directly harmful effects of antibiotics within the brain are particularly common in clinical scenarios in which the efficacy of the blood brain barrier is reduced – for instance in infections involving the meninges. Macrolide antibiotics (clarithromycin and erythromycin) can cause neurotoxic effects (including delirium and seizures) by inhibiting the hepatic metabolism of antiepileptic drugs. Carbapenem can enhance valproate breakdown, thereby increasing the risk of seizures.

Considering the many and complex ways in which epilepsy, infections, antiseizure medications and antibiotics can interact, one wonders how often the observation of a deterioration of seizure control in an individual with epilepsy was actually due to the medicine prescribed to combat an intercurrent infection rather than the infective illness itself!

References:

1) Johnson HC, Walker AE. Intraventricular: A note of warning. JAMA 1945;127:217–9. https://doi.org/10.1001/jama.1945.92860040001007.

2) Kandratavicius L, Alves Balista P, Lopes-Aguiar C, Ruggiero RN, Umeoka EH, Garcia-Cairasco N, Bueno-Junior LS, Leite JP. Animal models of epilepsy: use and limitations. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10: 1693–1705.

3) Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Antibiotic-induced epileptic seizures: mechanisms of action and clinical considerations. Seizure 2020; 81: 167-174.

 

Seizure 2020, Том 81, Вибір редактора: Епілептичні напади, викликані антибіотиками: механізми дії та клінічні міркування 

Подібно до протиепілептичних та інших ліків, антибіотикам важко потрапити до головного мозку. Препарати для перорального введення повинні подплати кислотність шлунка, проходити через слизову оболонку кишківника і потенційно піддаватися метаболізму при першому проходженні в печінці. Звідти їм потрібно дістатися структур головного мозку і подолати гематоенцефалічний бар'єр. Можливо, саме спроба подолати ці перешкоди вперше призвела до відкриття провокуючих судоми ефектів пеніциліну, майже відразу після того, як цей препарат був вперше виявлений: внутрішньошлуночкова ін'єкція пеніциліну викликала міоклонічні посмикування(1). З того часу пеніцилін почав використовуватися у дослідженнях на тваринах в якості провокатора чи підсилватича при гострих нападах або при епілепсії (у разі повторного застосування) (2). Однак іктогенний та епілептогенний потенціал пеніциліну і новітніх антибіотиків продовжує залишатися дискутабельним, оскільки препарати, які потенційно рятують життя, використовуються для лікування інфекцій у людей. 

Мій вибір як редактора з поточного тому журналу «Seizure» – це стаття Pitchaya Wanleenuwat та ін., що надає літературний огляд різних способів, за допомогою яких лікування антибіотиками може прискорити епілептичні напади(3). Антибіотики, β-лактами і фторхінолони, які найбільш часто використовують в медичній практиці, тісно пов'язані з нейротоксичними побічними ефектами. Механізми, що безпосередньо сприяють нападам, включають втручання в процеси інгібування і посилення процесів збудження (таких як антагонізм гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), інгібування синтезу ГАМК або агонізм рецептора глутамінергічного N-метил-D-аспартату (NMDA)). Однак інші механізми можуть відігравати додаткову роль, і хворі з печінковою та нирковою недостатністю - як правило, так і пацієнти виключення - хворі похилого віку - піддаються найбільшому ризику. Безпосередньо шкідливі ефекти антибіотиків в мозку особливо поширені в клінічних випадках, при яких ефективність гематоенцефалічного бар'єру знижується - наприклад, при інфекціях, що пошкоджують мозкові оболонки. Макролідні антибіотики (кларитроміцин і еритроміцин) можуть викликати нейротоксичні ефекти (включаючи делірій і судоми), інгібуючи печінковий обмін протиепілептичних препаратів. Карбапенем може посилювати розпад вальпроату, тим самим, підвищуючи ризик судом.

Враховуючи численні та складні способи, за допомогою яких епілепсія, інфекції, протиепілептичні препарати та антибіотики можуть взаємодіяти, цікаво, наскільки часто спостереження за погіршенням контролю нападів у людини з епілепсією було насправді пов'язано з ліками, призначеними для боротьби з інтеркурентною інфекцією, а не з самим інфекційним захворюванням!

References:

1) Johnson HC, Walker AE. Intraventricular: A note of warning. JAMA 1945;127:217–9. https://doi.org/10.1001/jama.1945.92860040001007.

2) Kandratavicius L, Alves Balista P, Lopes-Aguiar C, Ruggiero RN, Umeoka EH, Garcia-Cairasco N, Bueno-Junior LS, Leite JP. Animal models of epilepsy: use and limitations. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10: 1693–1705.

3) Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Antibiotic-induced epileptic seizures: mechanisms of action and clinical considerations. Seizure 2020; 81: 167-174.

Seizure 2020, Vol 80, Editor’s Choice: The role of chronobiology in drug-resistance epilepsy: The potential use of a variability and chronotherapy-based individualized platform for improving the response to antiseizure drugs

For many people with epilepsy, the unpredictability of their seizures is a particularly disabling aspect of the condition. It is primarily because of this unpredictability that activities have to be restricted, certain jobs become impossible or people may not be allowed to drive a motor vehicle. However, several recent studies have demonstrated that – surprisingly often – epileptic seizures are not an entirely random occurrence. Leaving aside those who are able to identify (and avoid) particular seizure triggers,  these studies suggest that the likelihood of seizure occurrence often follows a steady pattern raising the possibility that the risk of seizures could be forecast, similarly to the risk of rain. While the majority of epilepsies have been shown to be subject to some degree of diurnal variation (1), seizures stick very closely to a predictable pattern in 10 or 20% of patients (who have often not noticed this) (2).

My Editor’s Choice paper from the current issue of Seizure is an article by Assaf Potruch, Salim T. Khoury and Yaron Ilan (3). I their wide-ranging narrative review  Potruch et al. initially consider the currently recognized mechanisms for the pharmacoresistance of epilepsies before exploring how natural body rhythms could be harnessed to improve the responsiveness to treatments – including the antiepileptic drugs already at our disposal today.  Similarly to researchers attempting to treat currently incurable conditions with existing but repurposed drug treatments for other disorders, they propose using interventions we already have in our arsenal, but using them in a much more targeted way by observing and taking account of the natural brain and body rhythms and by avoiding potential iatrogenic effects of regular drug dosing potentially including the loss of effectiveness. Potruch et al. argue that our exisiting antiseizure treatments could be much more effective if they were delivered in a more targeted fashion, especially at precisely the time they are needed. Given that epilepsy is a highly heterogenous condition an ideal chronobiologically informed treatment would take account of a broad range of specifics characterizing a person’s epilepsy and also monitor their brain and body rhythms. Some of these ideas are not new but the closed-loop deep brain stimulation systems now used routinely in some countries contain the technology that makes the detection of the rhythms which co-determine the timing of seizures much more feasible. Perhaps this technology could be repurposed to administer individually optimized pharmacological treatments in the future.

References:

1) Quigg M. Circadian rhythms: interactions with seizures and epilepsy. Epilepsy Res 2000;42:43-55

2) Karoly PJ, Goldenholz DM, Freestone DR, et al. Circadian and circaseptan rhythms in human epilepsy: a retrospective cohort study. Lancet Neurol 2018;17:977-85.

3) Potruch A, Khoury ST, Ilan Y. The role of chronobiology in drug-resistance epilepsy: The potential use of a variability and chronotherapy-based individualized platform for improving the response to antiseizure drugs. Seizure 2020; 80: 201-211

 

Seizure 2020, Том 80, Вибір редактора: Роль хронобіології у у лікуванні фармакорезистентної епілепсії: потенційне використання варіабельності та індивідуалізованої платформи на основі хронотерапії для покращення реакції на антиепілептичні препарати

Для багатьох людей з епілепсією непередбачуваність їх нападів є особливо неприємним аспектом стану. Передусім через цю непередбачуваність потрібно обмежувати діяльність, певні професії забороняються, таким людям не дозволяють керувати автотранспортом. Однак кілька недавніх досліджень показали, що епілептичні напади – на подив часто – не є повністю випадковим явищем. Залишаючи осторонь тих, хто здатний виявити (і уникнути) конкретних тригерів нападів, ці дослідження припускають, що ймовірність виникнення нападів часто слідує стійкій схемі, що збільшує можливість прогнозування ризику нападів, аналогічно ризику дощу. Хоча було показано, що більшість епілепсій піддаються деякій мірі добової варіабельності (1), напади дуже близькі до передбачуваного патерну у 10% або 20% пацієнтів (які часто цього не помічали) (2).

Мій редакційний вибір з поточного журналу «Напад» - це стаття  Assaf Potruch, Salim T. Khoury та Yaron Ilan (3). У їх широкому огляді спочатку були розглянуті відомі на даний момент механізми фармакорезистентності епілепсії, перш ніж вивчити, як природні ритми тіла можна використати для покращення чутливості до методів лікування - включаючи антиепілептичні препарати, які вже є у нас в розпорядженні.  Подібно дослідникам, які намагаються лікувати у даний час невиліковні стани за допомогою існуючих, але перепрофільованих медикаментозних методів лікування інших розладів, вони пропонують використовувати втручання, які вже є в нашому арсеналі, але використовувати їх набагато більш цілеспрямовано, спостерігаючи і беручи до уваги природні ритми мозку і тіла та уникаючи потенційних ятрогенних ефектів регулярного дозування ліків, потенційно включаючи втрату ефективності. Potruch та співавт. стверджують, що наші існуючі антиепілептичні методи лікування могли б бути набагато більш ефективними, якби вони здійснювалися більш цілеспрямовано, особливо в той час, коли вони необхідні. Враховуючи, що епілепсія є вкрай гетерогенним станом, ідеальне хронобіологічне обґрунтоване лікування повинно враховувати широкий спектр особливостей, що характеризують епілепсію у людини, а також контролюють його мозкові і тілесні ритми. Деякі з цих ідей не є новими, але системи глибокої стимуляції мозку із замкнутим циклом, які зараз використовуються в деяких країнах в рутинній практиці, містять технологію, яка робить виявлення ритмів, що визначають час нападів, набагато більш можливим. Можливо, в майбутньому цю технологію можна буде використовувати для проведення індивідуально оптимізованих фармакологічних втручаннь.

References:

1) Quigg M. Circadian rhythms: interactions with seizures and epilepsy. Epilepsy Res 2000;42:43-55

2) Karoly PJ, Goldenholz DM, Freestone DR, et al. Circadian and circaseptan rhythms in human epilepsy: a retrospective cohort study. Lancet Neurol 2018;17:977-85.

3) Potruch A, Khoury ST, Ilan Y. The role of chronobiology in drug-resistance epilepsy: The potential use of a variability and chronotherapy-based individualized platform for improving the response to antiseizure drugs. Seizure 2020; 80: 201-211

In the countries which were initially ravaged by the COVID-19 pandemic, people are now emerging again from the lock-down imposed by their governments in an attempt to “flatten the curve” and protect health systems from becoming overwhelmed by patients badly affected by the virus. In these countries the attention is shifting from the emergency provision of extra hospital beds and ventilators to the development of new ways of working intended to reduce the infection risk to patients and clinicians – such as telephone or video-phone consultations. Routine surgical procedures are rescheduled, often after complex preparations including testing for COVID-19 infection and quarantine procedures. While life is still far from what was “normal” not so long ago, people are experimenting with a new kind of normality that may be sustainable for months, and possibly longer. Physicians in these countries may feel that I am a little behind with my editor’s choice from the current volume of Seizure, a narrative review about the epileptological consequences of corona virus infections by Ali Asadi-Pooya (1). However, while the panic which certainly coloured the initial responses to the pandemic may have settled in the countries described above, many other countries – mostly with far fewer resources than those that were hardest hit by the first wave of the pandemic are still experiencing dramatic increases in case numbers. Clinicians in these countries will still be looking around anxiously for anything they can learn about COVID-19.

One thing clinicians specializing in the treatment of seizure disorders will learn from the review by Dr. Asadi-Pooya is that previous experience with other corona viruses (such as SARS or MERS) suggests that their services may occasionally be called upon. These and other corona viruses do not only affect the respiratory organs through which they enter the body, they are also capable of causing encephalitides which may be associated with seizures (2,3).

Similarly COVID-19 can cause neurological symptoms. In one case series based on observations among 219 patients admitted to hospital with serious COVID-19 infections in China, 36.4% had neurologic manifestations. The commonest symptoms were dizziness (17%) and headache (13.1%). Impairment of taste (6%) and smell (5%) were also quite common. Depending on whether the cases were categorised as “severe” or “non severe”, stroke, brain haemorrhage or TIAs were seen in 6% vs 1%, impaired consciousness in 15% vs 3%, and skeletal muscle injury in 19% vs 5% (4).

Although there are only sporadic reports of seizures or status epilepticus in the context of COVID-19 infections so far, it would be surprising if the many haematological, immunological and metabolic complications attributed to this virus or – or the treatments of these complications – were never associated with epileptological complications, especially with non-convulsive status epilepticus which may well be missed in settings where neurologists are not involved in providing front line care and access to EEG is limited because of resource limitation or because of infection control measures.

References:

1) Asadi-Pooya A. Seizures associated with coronavirus infections. Seizure 2020; 79: 49-52

2) Li Y, Li H, Fan R, Wen B, Zhang J, Cao X, et al. Coronavirus Infections in the Central Nervous System and Respiratory Tract Show Distinct Features in Hospitalized Children. Intervirology 2016; 59: 163-169.

3) Saad M, Omrani AS, Baig K, Bahloul A, Elzein F, Matin MA, et al. Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia. Int J Infect Dis 2014; 29: 301-306.

4) Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. Published online April 10, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127

 


Seizure 2020, Том 79, Вибір редактора: Напади, які пов'язані з коронавірусними інфекціями

У країнах, які спочатку були спустошені пандемією COVID-19, зараз люди знову виходять із блокування, запровадженого їхніми урядами, у спробі «сплющити криву» та захистити системи охорони здоров’я від переповнення пацієнтів, які сильно постраждали від вірусу. У цих країнах увага зміщується з екстреного надання додаткових лікарняних ліжок і апаратів штучної вентиляції легенів на розробку нових способів роботи, спрямованих на зниження інфекційного ризику для пацієнтів і лікарів – клініцистів, таких як телефонні або відеотелефонні консультації. Планові хірургічні процедури переносяться, часто після складних приготувань, включаючи тестування на інфекцію COVID-19 і карантинні процедури. У той час як життя все ще далеке від того, що було "нормальним" не так давно, люди експериментують з новим видом нормальності, яка може бути стабільною протягом багатьох місяців, а можливо і довше. Лікарі цих країн можуть відчути, що я трохи відступаю від мого вибору як редактора з поточного номеру «Seizure», огляду розповіді про епілептологічні наслідки корона-вірусних інфекцій Ali Asadi-Pooya (1). Проте в той час як паніка, яка, безумовно, забарвлювала початкові відповідні заходи на пандемію, можливо, вже вляглася в країнах, описаних вище, багато інших країн – в основному з набагато меншими ресурсами, ніж ті, які найбільше постраждали від першої хвилі пандемії, - все ще відчувають різке збільшення числа випадків захворювання. Клініцисти в цих країнах все ще будуть з тривогою озиратися навколо в пошуках всього, що вони можуть дізнатися про COVID-19.

Одна річ, яку клініцисти, що спеціалізуються на лікуванні епілепсії, дізнаються з огляду доктора Ali Asadi-Pooya, полягає в тому, що попередній досвід роботи з іншими коронавірусами (такими як SARS або MERS) показує, що їхні послуги іноді можуть бути затребувані. Ці та інші коронавіруси не тільки вражають органи дихання, через які вони потрапляють в організм, але і здатні викликати енцефаліти, що можуть бути пов'язані з нападами (2,3).

Так само COVID-19 може викликати і інші неврологічні симптоми. В дослідженні що базується на спостереженнях 219 пацієнтів, які поступили в лікарню з серйозними інфекціями COVID - 19 в Китаї, 36,4% мали неврологічні прояви. Найбільш частими симптомами були запаморочення (17%) і головний біль (13,1%). Порушення смаку (6%) і нюху (5%) також було досить поширеним явищем. Залежно від того, чи були ці випадки класифіковані як «важкі» або «неважкі», інсульт, крововилив в мозок або ТІА спостерігалися у 6% проти 1%, порушення свідомості – у 15% проти 3% та пошкодження скелетних м'язів – у 19% проти 5% (4).

Хоча досі існують лише спорадичні повідомлення про епілептичні напади або епілептичний статус у контексті інфекції COVID-19, було б дивно, якби багато гематологічних, імунологічних та метаболічних ускладнень, які приписували цьому вірусу, або лікування цих ускладнень - ніколи не були пов'язані з епілептологічними ускладненнями, особливо з неконвульсивним епілептичним статусом, який може бути пропущений в умовах, коли неврологи не беруть участь у наданні первинної допомоги, а доступ до ЕЕГ обмежений через обмеженість ресурсів або через заходи інфекційного контролю.

References:

1) Asadi-Pooya A. Seizures associated with coronavirus infections. Seizure 2020; 79: 49-52

2) Li Y, Li H, Fan R, Wen B, Zhang J, Cao X, et al. Coronavirus Infections in the Central Nervous System and Respiratory Tract Show Distinct Features in Hospitalized Children. Intervirology 2016; 59: 163-169.

3) Saad M, Omrani AS, Baig K, Bahloul A, Elzein F, Matin MA, et al. Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia. Int J Infect Dis 2014; 29: 301-306.

4) Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. Published online April 10, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127


instagram logo icon    facebook icon 33

 

 

 

  

 

 

 

 

 

 

ULAE consult 2022 int6

 

ULAE online

 

 

> Develop expertise at any time <

 

> САЙТ <


Our contacts:

Tel: 38 (091) 309-2321, Fax: 38 (044) 468-1655

e-mail: adneuro1801@i.ua   

 2017 © Developed by - I.Hirman