Seizure 2020, Vol 75, Editor’s Choice: “Epilepsy and autoimmune diseases: comorbidity in a national patient cohort”
In its latest classification of the epilepsies, the International League Against Epilepsy (ILAE) stresses the importance of aetiology and aspires to go beyond a largely phenomenological electroclinical description of different seizure types and syndromic seizure combinations which characterized previous classification systems (1). However, in clinical reality the aetiology of most patients’ epilepsy remains undetermined at present, despite all the progress which has been made in genetics and our neurophysiological understanding of the epilepsies over the last few decades. One field in which progress has been particularly impressive is that of auto-antibody-associated epilepsies (2). Not least the relatively recent description of these epilepsies has highlighted the possibility that a large proportion of the as yet aetiologically unexplained epilepsies could be immune-mediated.
My Editor’s Choice article from the current volume of Seizure, an original research study by Anna Børsheim et al. uses routinely collected healthcare data from the public Norwegian Prescription Database to add to the evidence of possible links between epilepsy and autoimmunity (3). Such links have previously not only been suggested for conditions associated with neuronal autoantibodies but also for systemic autoimmune disorders (4).
In order to reach their conclusions, Børsheim et al. initially identified all individuals with epilepsy in their country by crossreferencing everyone who had received at least two antiepileptic drug prescriptions during the 10 data capture period with all those for whom a reimbursement code for epilepsy had been used. This process yielded almost 80,000 people with (probable) epilepsy (PWE) who were compared to a population of 4.7 million people likely not to have epilepsy. Børsheim et al. then identified individuals with a wide range of conditions thought of as immune mediated (including type 1 diabetes mellitus, multiple sclerosis (MS), myasthenia gravis and hypothyroidism) by searching for all those who had received medications for these disorders (for instance insulin and insulin analogues but no oral antihyperglycaemic drugs). They found evidence of an association between epilepsy and autoimmunity across many of the indicators examined: PWE were almost twice as likely to be treated with insulin or insulin analogs, one and a half time as likely to receive thyroid hormones or pyridostigmine. Medications for MS were used almost five times as often in those with epilepsy as in the general population.
These findings add further weight to previous studies demonstrating an association of epilepsy and autoimmune disorders (4) - on both sides of the blood brain barrier, involving intra- and extracellular immune targets, cellular and humoral autoimmune processes. However, they do not prove the direction of the association. While the authors provide a number of arguments why autoimmune disorder may make the development of epilepsy more likely, there are also a number of mechanisms (including immunogenic effects of seizures and side effects of antiepileptic drugs), which could mediate a bidirectional relationship between the epilepsies and the many interacting parts of the immune system. Last but not least, the chances of receiving treatment for epilepsy may be increased in those under medical care with autoimmune disorders and vice versa. Regardless of the direction of the relationship, this association autoimmune disorders could explain one part of the increased mortality as well as psychiatric morbidity associated with epilepsy.
References:
1) Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58:512-21.
2) Bakpa O D, Reuber M, Irani S R. Antibody-associated epilepsies: Clinical features, evidence for immunotherapies and future research questions. Seizure 2016;41,26-41.
3) Børsheim A, Engeland A, Gilhus NE. Epilepsy and autoimmune diseases: comorbidity in a national patient cohort. Seizure 2020; 75…. Please complete bibliographic details.
4) Devinsky O, Schein A, Najjar S. Epilepsy associated with systemic autoimmune_ disorders. Epilepsy Curr 2013;13:62–68.
Seizure 2020, том 75, Вибір редактора: «Епілепсія та аутоімунні захворювання: коморбідність в національній когорті пацієнтів»
У своїй останній класифікації епілепсій Міжнародна протиепілептична ліга (ILAE) підкреслює важливість етіології і прагне вийти за рамки в значній мірі феноменологічного електроклінічного опису різних типів нападів і синдромних комбінацій нападів, які характеризували попередні класифікаційні системи (1). Проте в клінічній реальності етіологія епілепсії більшості пацієнтів в даний час залишається невизначеною, незважаючи на весь прогрес, досягнутий в генетиці та нейрофізіологічному розумінні епілепсії за останні кілька десятиліть. Однією з областей, в якій прогрес був особливо вражаючим, є епілепсія, асоційована з аутоантитілами (2). Не в останню чергу відносно недавній опис цих епілепсій висвітив можливість того, що значна частина поки ще етіологічно незрозумілих епілепсій може бути імуноопосереджена.
Мій редакційний вибір з поточного номеру «Seizure» - це оригінальне дослідження Anna Børsheim та ін., які регулярно використовують зібрані медичні дані з загальнодоступної Норвезької бази даних призначеннь, щоб додати до доказів можливого зв'язку між епілепсією та аутоімунітетом (3). Такі зв'язки раніше були запропоновані не тільки для станів, пов'язаних з нейрональними аутоантитілами, але і для системних аутоімунних розладів (4).
Для досягнення своїх висновків, Børsheim і співавтори спочатку ідентифікували всіх людей з епілепсією в їх країні шляхом перехресного опитування всіх, хто отримав принаймні два рецепти протиепілептичних препаратів протягом 10- річного періоду збору даних, з усіма тими, для кого був використаний код компенсації за епілепсію. Цей процес дав майже 80 000 чоловік з (ймовірною) епілепсією (ЛЗЕ), які були зіставлені з населенням в 4,7 мільйона чоловік, ймовірно, які не страждають на епілепсію. Børsheim і співавт. потім ідентифікували людей з широким спектром станів, які вважалися імунно- опосередкованими (включаючи цукровий діабет 1-го типу, розсіяний склероз (РС), міастенію і гіпотиреоз) шляхом пошуку всіх тих, хто отримував ліки від цих розладів (наприклад, інсулін і аналоги інсуліну, але не пероральні антигіперглікемічні препарати). Вони знайшли докази зв'язку між епілепсією і аутоімунітетом за багатьма дослідженими показниками: ЛЗЕ майже в два рази частіше отримували лікування інсуліном або аналогами інсуліну, в півтора рази частіше отримували тиреоїдні гормони або піридостигмін. Препарати для лікування РС застосовувалися майже в п'ять разів частіше у хворих на епілепсію, ніж у загальній популяції.
Ці дані додають додаткову вагу попереднім дослідженням, що демонструють асоціацію епілепсії та аутоімунних розладів (4) - з обох боків гематоенцефалічного бар'єру, залучаючи інтра- та позаклітинні імунні мішені, клітинні та гуморальні аутоімунні процеси. Однак вони не доводять напрямки асоціації. Хоча автори наводять ряд аргументів, чому аутоімунний розлад може зробити розвиток епілепсії більш імовірним, існує також ряд механізмів (включаючи імуногенні ефекти нападів і побічні ефекти протиепілептичних препаратів), які можуть опосередковувати двонаправлений зв'язок між епілепсією і багатьма взаємодіючими частинами імунної системи. І останнє, але не менш важливе, шанси отримати лікування від епілепсії можуть бути збільшені у тих, хто перебуває під медичним наглядом з аутоімунними розладами, і навпаки. Незалежно від напрямку взаємозв'язку, ця асоціація аутоімунних розладів могла б частково пояснити підвищеної смертності, а також психіатричної захворюваності, пов'язаної з епілепсією.
References:
1) Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L, et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58:512-21.
2) Bakpa O D, Reuber M, Irani S R. Antibody-associated epilepsies: Clinical features, evidence for immunotherapies and future research questions. Seizure 2016;41,26-41.
3) Børsheim A, Engeland A, Gilhus NE. Epilepsy and autoimmune diseases: comorbidity in a national patient cohort. Seizure 2020; 75.
4) Devinsky O, Schein A, Najjar S. Epilepsy associated with systemic autoimmune_ disorders. Epilepsy Curr 2013;13:62–68.
Seizure 2020, Vol 74, Editor’s Choice: “Socioeconomic outcome and access to care in adults with epilepsy in Sweden: a nationwide cohort study”
The link between higher socioeconomic status and better health is beyond any doubt. The many strands of evidence which support this link have recently been summarized in a document produced by the British Medical Association (1): In the United Kingdom (UK), a high income country with free access to healthcare for all citizens, life expectancy in the most deprived areas is 7 to 8 years lower for men, and 4 to 6 years lower for women, than in the least deprived areas. Wealth-related differences in health status are detectable before birth: birth weight, a recognized marker of subsequent cognitive development, is, on average, 200 grams lower in babies born in the poorest areas in the UK than in those born in the most affluent areas. Babies living in poverty are more likely to die within their first year of life. In the mothers, poverty increases the risk of postnatal depression and is associated with lower rates of breastfeeding. Children born into poverty are more likely to develop a range of chronic diseases as well as diet-related problems; in their first year of school, children living in the most deprived areas are twice as likely to be obese than children living in the least deprived areas (12.5% versus 5.5%). Poor children also have higher rates of fatal and non-fatal accidents, their risk of dying from unintentional injury is 13 times greater. A link with poverty even exists for genetic conditions such as cystic fibrosis, and poorer children experience worse growth, poorer lung function, higher risk of infection. The pattern continues into adulthood where most long-term conditions have been found to be more common among lower socio-economic groups, including diabetes, chronic obstructive pulmonary disease, arthritis and hypertension. Two-fifths of adults in England aged 45 to 64 with below-average incomes have a limiting long-term illness. This is twice the rate of adults of the same age with above-average incomes. The risk of developing epilepsy is also much greater in poorer areas in the UK (2). Not surprisingly, similar findings have been reported from other countries. For instance one study from the USA found the prevalence of active epilepsy to be 1% across the country, but twice as high in low-income households (3).
My Editor’s Choice paper from the current volume of Seizure is an original research paper by Klara Andersson et al (4). Their cohort study data based on 126,406 adult patients with a diagnosis of epilepsy from the Swedish patient register and a control population of 379,131 adults without epilepsy confirmed that low income levels were associated with a higher risk of epilepsy and that people with epilepsy (PWE) had more somatic and psychiatric comorbidities and lower levels of education than controls. However, the findings of this study go beyond these well-known associations and shed additional light on some of the reasons for the poorer health outcomes observed in PWE of low socioeconomic status. For instance, the study demonstrates that – although the Swedish healthcare system aspires to offer the same free healthcare to all patients in need, regardless of their level of income - hospitalizations were more common among PWE from lower than higher income groups. Conversely, PWE in the high-income (and high education) groups were more likely to have received at least one medication prescription from a specialist in neurology in the five-year study period than those in the most disadvantaged groups. These findings mean that healthcare systems which are passively available to the whole population, but which do not reach out more actively to provide healthcare to patients in lower socioeconomic groups are unlikely to diminish health inequalities. In fact, even active healthcare outreach efforts are unlikely to level differences between socioeconomic groups in health outcomes and mortality without addressing differences in nutrition, housing, education and many other spheres of life from childhood onwards.
References:
1) British Medical Association, Board of Science. Health at a price - reducing the impact of poverty, a briefing from the Board of Science. British Medical Association, London, 2017.
2) Steer S, Pickrell WO, Kerr MP, et al. Epilepsy prevalence and socioeconomic deprivation in England. Epilepsia 2014;55:1634-1641.
3) Centers for Disease C, Prevention. Epilepsy in adults and access to care--United States, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:909-913.
4) Andersson K, Ozanne A, Edelvik A, Chaplin J,
Malmgren K, Zelano J. Socioeconomic outcome and access to care in adults with epilepsy in Sweden: a nationwide cohort study. Seizure 2020; 74:71-76
Seizure 2020, Том 74, Вибір редактора: "Соціально-економічний наслідок та доступ до медичної допомоги у дорослих пацієнтів з епілепсією у Швеції: загальнонаціональне когортне дослідження"
Зв'язок між більш високим соціально-економічним статусом і кращим здоров'ям не викликає ніяких сумнівів. Численні докази, що підтверджують цей зв'язок, нещодавно були узагальнені в документі, виданому Британською медичною асоціацією (1): У Сполученому Королівстві (Великобританія), країні з високим рівнем доходів і безкоштовним доступом до охорони здоров'я для всіх громадян, очікувана тривалість життя в найбільш неблагополучних районах на 7-8 років нижче для чоловіків і на 4-6 років нижче для жінок, ніж у найменш неблагополучних районах. Відмінності в стані здоров'я, пов'язані з добробутом, виявляються до народження: вага при народженні, визнаний маркер подальшого когнітивного розвитку, в середньому на 200 грамів нижче у дітей, народжених в найбідніших районах Великобританії, ніж у дітей, народжених у найбагатших районах. Діти, що живуть в бідності, частіше вмирають протягом першого року життя. У матерів бідність збільшує ризик післяпологової депресії і пов'язана з більш низькими показниками грудного вигодовування. Діти, народжені в злиднях, з більшою ймовірністю можуть захворіти цілою низкою хронічних захворювань, а також мати проблеми, пов'язані з харчуванням; у перший рік навчання діти, які проживають в найбільш позбавлених районах, в два рази частіше страждають ожирінням, ніж діти, які проживають в найменш позбавлених районах (12,5% проти 5,5%). Бідні діти також мають більш високі показники нещасних випадків із смертельними та не смертельними наслідками, їх ризик померти від ненавмисних травм у 13 разів більший. Зв'язок із бідністю існує навіть для генетичних станів, таких як муковісцидоз, і у бідних дітей спостерігається гірший ріст, погана функція легенів, вищий ризик зараження. Ця тенденція зберігається і в зрілому віці, коли більшість довгострокових захворювань, як було встановлено, частіше зустрічаються серед нижчих соціально-економічних груп, включаючи діабет, хронічну обструктивну хворобу легенів, артрит і гіпертонію. Дві п'ятих дорослих в Англії у віці від 45 до 64 років з доходами нижче середнього мають обмежуючі тривалі захворювання. Це в два рази більше, ніж у дорослих того ж віку з доходами вище середнього. Ризик розвитку епілепсії також значно вище в бідних районах Великобританії (2). Не дивно, що аналогічні результати були отримані і в інших країнах. Наприклад, одне дослідження з США показало, що поширеність активної епілепсії становить 1% по всій країні, але вдвічі вище в сім'ях з низьким рівнем доходом (3).
Мій вибір як редактора з поточного номеру "Напад" – це оригінальний дослідницький документ Klara Andersson et al (4). Дані їх когортного дослідження на основі 126 406 дорослих пацієнтів з діагнозом епілепсія зі шведського реєстру пацієнтів та контрольної популяції 379 311 дорослих людей без епілепсії підтвердили, що низький рівень доходів асоціюється з більш високим ризиком епілепсії та що люди з епілепсією (ЛЗЕ) мають більше соматичних та психіатричних захворювань та нижчий рівень освіти, ніж контрольна група. Однак результати цього дослідження виходять за рамки цих добре відомих асоціацій і проливають додаткове світло на деякі причини погіршення показників здоров'я, що спостерігаються у осіб з низьким соціально-економічним статусом. Наприклад, дослідження показує, що, хоча шведська система охорони здоров’я прагне запропонувати однакову безкоштовну медичну допомогу для всіх пацієнтів, які потребують, незалежно від рівня їх доходу, госпіталізація була більш поширеною серед людей з епілепсією з більш низьким, ніж з більш високим рівнем доходу. І навпаки, люди з епілепсією з високим рівнем доходу (і високим рівнем освіти) з більшою ймовірністю отримували хоча б один рецепт від невролога протягом п'ятирічного періоду дослідження, ніж в найбільш неблагополучних групах. Ці результати означають, що системи охорони здоров'я, які пасивно доступні для всього населення, проте які не виявляють більш активної участі у наданні медичної допомоги пацієнтам з більш низьких соціально-економічних груп, навряд чи зменшать нерівність щодо здоров'я. Насправді, навіть активні зусилля в галузі охорони здоров'я навряд чи зможуть нівелювати відмінності між соціально-економічними групами в показниках здоров'я і смертності без врахування відмінностей у харчуванні, житлі, освіті та багатьох інших сферах життя, починаючи з дитинства.
References:
1) British Medical Association, Board of Science. Health at a price - reducing the impact of poverty, a briefing from the Board of Science. British Medical Association, London, 2017.
2) Steer S, Pickrell WO, Kerr MP, et al. Epilepsy prevalence and socioeconomic deprivation in England. Epilepsia 2014;55:1634-1641.
3) Centers for Disease C, Prevention. Epilepsy in adults and access to care--United States, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:909-913.
4) Andersson K, Ozanne A, Edelvik A, Chaplin J, Malmgren K, Zelano J. Socioeconomic outcome and access to care in adults with epilepsy in Sweden: a nationwide cohort study. Seizure 2020; 74:71-76
Those working near the “frontline” of emergency medicine in nations with an aging population will be acutely aware of the effects of the demographic changes on healthcare services. The United Kingdom is typical of many other countries facing similar demographic challenges. Between 2015 and 2020 – a period of only five years, in which the general population is expected to rise by 3%, the numbers of those aged over 65 are expected to increase by 12% (1.1 million); the numbers aged over 85 by 18% (300,000); and the number of centenarians by 40% (7,000) (1). One of the commonest emergency presentations of older adults is an acute confusional state. Unfortunately, the differential diagnosis of this clinical presentation is extremely wide – ranging from general medical disorders (including urinary tract and chest infections, metabolic disorders, iatrogenic effects of drug treatments), psychiatric conditions (including delirium or psychosis) to neurological conditions such as stroke, neurodegenerative disorders, encephalopathy, traumatic brain injury, epileptic seizures or postictal states.
Most of the medical and neurological disorders causing hospital admissions with acute confusion can be diagnosed easily with simple investigations such as blood tests, urine analysis or imaging studies which are requested as a matter of routine and without much thought. However, there is one common neurological condition, which cannot be diagnosed effortlessly in this way: nonconvulsive status epilepticus (NCSE) (2). The possible manifestations of NCSE are diverse: Most patients have selective rather than global cognitive deficits. Those involving consciousness, speech, praxis, memory, attention and affect are particularly prominent. Impairment of consciousness may be characterized by reduced vigilance, reactivity or orientation (3). With the limited exception of admissions to the few centres where emergency EEGs are readily available, this diagnosis can only be made if clinicians think about it – and make the considerable effort to arrange an EEG recording (often requiring transfer to another hospital). However, it is possible that many – perhaps most cases currently remain undiagnosed.
Unfortunately, as Francesco Manfredonia et al, in my editor’s choice from the current issue of Seizure demonstrate, there is no easy way to optimize the diagnosis of NCSE (4). Abbreviated EEG procedures or recordings with a limited number of electrodes improve the feasibility of capturing EEG from a confused patient in an emergency setting but have a diagnostic yield, which may be well below 50%. The test of choice is also the least practicable: continuous EEG recording. Simpler solutions are urgently needed. Unfortunately – the fact that the diagnosis is likely to be routinely missed means that the urgency of the problem remains unnoticed - out of sight out of mind.
References:
1) https://www.parliament.uk/business/publications/research/key-issues-parliament-2015/social-change/ageing-population/, accessed 17 November 2019.
2) Beyenburg S, Elger CE, Reuber M. Acute Confusion or Altered Mental State: Consider Nonconvulsive Status Epilepticus. Gerontology. 2007;53(6),150-58.
3) Profitlich T, Hoppe C, Reuber M, Helmstaedter C, Bauer J. Ictal neuropsychological findings in focal nonconvulsive status epilepticus. Epilepsy Behav 2008;12,269-75.
4) Manfredonia F, Saturno E, Lawley A, Gasverde S, Cavanna AE. The role of encephalography in the early diagnosis of nonconvulsive status epilepticus in elderly patients with acute confusional state: two possible strategies? Seizure 2019; 73…. Please complete bibliographic details.
Seizure 2019, т. 73, Вибір Редактора: «Роль електроенцефалографії в ранній діагностиці неконвульсивного епілептичного статусу у пацієнтів літнього віку з гострим станом сплутаності свідомості: дві можливі стратегії?»
Ті, хто працює поблизу «передової лінії» невідкладної медичної допомоги у країнах зі старіючим населенням, мають обов’язково усвідомлювати наслідки демографічних змін для медичних послуг. Ситуація у Сполученому Королівстві Великобританія характерна для багатьох інших країн, які стикаються з подібними демографічними проблемами. У період між 2015 і 2020 роками - період всього лише п'яти років, протягом якого загальне населення, як очікується, збільшиться на 3%, число осіб старше 65 років, як очікується, збільшиться на 12% (1,1 мільйона); число осіб старше 85 років - на 18% (300 000); і число довгожителів - на 40% (7 000) (1). Одним з найбільш поширених невідкладних станів у літніх людей є гострий стан сплутаності свідомості. На жаль, диференцiйний діагноз в цій клінічній ситуації надзвичайно широкий – від загально-соматичних медичних розладів (включаючи інфекції сечовивідних шляхів і грудної клітини, метаболічні порушення, ятрогенні ефекти медикаментозного лікування), психіатричних станів (включаючи делірій або психоз) до неврологічних станів, таких як інсульт, нейродегенеративні розлади, енцефалопатія, черепно-мозкова травма, епілептичні напади або постiктальнi стани.
Більшість соматичних і неврологічних розладів, що викликають госпіталізацію з гострою сплутаністю свідомості, можуть бути легко діагностовані за допомогою простих досліджень, таких як аналізи крові, аналіз сечі або візуалізації, які виконуються в звичайному порядку і без особливих роздумів. Однак є неврологічний стан, який неможливо діагностувати таким чином: неконвульсивний епілептичний статус (НКЕС) (2). Можливі прояви НКЕС різноманітні: більшість пацієнтів мають виборчий, а не глобальний когнітивний дефіцит. Особливо помітні ті, які пов'язані зі свідомістю, мовою, праксисом, пам’яттю, увагою та настроєм. Порушення свідомості може характеризуватися зниженням уваги, реактивності або орієнтації (3). За рідкісним винятком госпіталізацій в ті деякі центри, де можна отримати екстрену ЕЕГ, цей діагноз може бути поставлений тільки в тому випадку, якщо клініцисти подумають про це – і докладуть значних зусиль, щоб організувати запис ЕЕГ (що часто вимагає переведення в іншу лікарню). Однак можливо, що більшість випадків залишаються недіагностованими.
На жаль, як демонструють Francesco Manfredonia з співавт., в статті яку я обрав у якості редакторського вибору з поточного випуску журналу "Seizure", що немає простого способу оптимізувати діагностику НКСЕ (4). Скорочені ЕЕГ-процедури або записи з обмеженою кількістю електродів покращують можливість отримання даних ЕЕГ від пацієнта зі сплутаним станом свідомості в невідкладному стані, але мають діагностичну чутливість, який може бути значно нижче 50%. Дослідження вибору - безперервний запис ЕЕГ практично є малодоступним. Терміново потрібні більш прості рішення. На жаль, той факт, що діагноз, в більшості випадків є регулярно не встановлений, означає, що актуальність проблеми залишається непоміченою – як в практиці так і в свідомості.
References:
1) https://www.parliament.uk/business/publications/research/key-issues-parliament-2015/social-change/ageing-population/, accessed 17 November 2019.
2) Beyenburg S, Elger CE, Reuber M. Acute Confusion or Altered Mental State: Consider Nonconvulsive Status Epilepticus. Gerontology. 2007;53(6),150-58.
3) Profitlich T, Hoppe C, Reuber M, Helmstaedter C, Bauer J. Ictal neuropsychological findings in focal nonconvulsive status epilepticus. Epilepsy Behav 2008;12,269-75.
4) Manfredonia F, Saturno E, Lawley A, Gasverde S, Cavanna AE. The role of encephalography in the early diagnosis of nonconvulsive status epilepticus in elderly patients with acute confusional state: two possible strategies? Seizure 2019; 73…. Please complete bibliographic details.
