УКРАЇНСЬКА ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНА ЛІГА

Ю.А. Бабкина, к.мед.н., врач функциональной диагностики, Лужицкий медицинский центр, г. Любань (Польша). Научный сотрудник медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.

Уважаемые коллеги, вашему вниманию представляется обзор статьи «How does the COVID-19 cause seizure and epilepsy in patients? The potential mechanisms» авторов F. Nikbakht etal., опубликованная в издании Multiple Sclerosis and Related Disorders (2020; 46: 102535). Он будет интересен не только неврологам, но и врачам других специальностей, кратким изложением известных на текущий момент данных о пато­физиологическом воздействии COVID-19.

Коронавирус, возбудитель COVID-19, оказал влияние на многих людей по всему миру и в настоящее время представляет собой серьезную глобальную угрозу. COVID-19 впервые был заре­гистрирован в декабре 2019 года в Ухане, провинция Хубэй, Китай. В январе 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) идентифицировала новый коронавирус 2, вызывающий ­тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2). Согласно отчету ВОЗ от августа 2020 года, в 202 странах зафиксировано более 19 миллионов лабораторно подтвержденных случаев. На тот момент COVID-19 стал причиной более чем 700 тыс. смертей (Thompson, 2020).

Основные симптомы у инфицированных людей включают жар, сухой кашель, ломоту, боль, усталость, озноб, головную боль, анорексию и потерю запаха или вкуса. COVID-19 также может вызывать значимое поражение дыхательной и других систем; таких органов, как почки, печень и сердце, вплоть до полного нарушения их функций. Сердечно-сосудистые осложнения могут включать сердечную недостаточность, ­нарушение электрической активности сердца, нарушения свертываемости крови и острое повреждение миокарда. В частности, со стороны желудочно-пищеварительного тракта у пациентов отмечаются анорексия, тошнота, рвота, диарея и боль в животе, возможна паралитическая кишечная непроходимость (Guet al., 2020). Эти симптомы могут проявляться раньше, чем жар, боль и кашель.

У инфицированных SARS-CoV-2 неврологические симптомы могут отмечаться как самостоятельно, так и на фоне других симптомов. К специфическим неврологическим симптомам COVID-19 относят потерю обоняния и вкуса, мышечную слабость и боль, покалывание в руках и ногах, головокружение, делирий, ишемический и геморрагический инсульт и судороги.

Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических расстройств, чаще всего с длительным течением, которым страдают около 50 млн человек во всем мире. Точные механизмы, приводящие к припадкам, еще до конца не изучены. Однако к предполагаемым механизмам относят резкое увеличение возбудимости нейронов после дисбаланса функции ионного канала, увеличение содержания возбуждающих нейромедиаторов (глутамата и аспартата) и снижение уровня нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (Riazi etal., 2010).

Другие причины эпилепсии включают такие острые метаболические нарушения, как гипо- или гипергликемия, электролитный дисбаланс, острое повреждение нейронов после инфекции и воспаления, инсульт, травмы головы, митохондриальная дисфункция, гипо­ксия и лихорадка. До сих пор было проведено всего несколько исследований с целью изучения основного механизма неврологических осложнений COVID-19, в частности судорог и эпилепсии.

F. Nikbakht et al. обсудили пять возможных механизмов эпилепсии, вызванной COVID-19. Как и все шесть предыдущих β-коронавирусов, COVID-19 имеет способность проникать в центральную нервную систему (ЦНС) и вызывать неврологические симптомы. Рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) обеспечивает путь проникновения коронавируса в клетки-хозяева человека. Эти рецепторы в ­основном находятся в стволе мозга и отвечают за регулирование сердечно-сосудистой и дыхательной функций. Как и при остром респираторном синдроме (SARS), и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), возбудитель COVID-19 может проникать напрямую в мозг через обонятельный тракт без участия рецепторов ACE2, путем заражения сенсорных или моторных нейронов, либо с помощью механизмов антероградного транспорта, используя кинезин и динеин (Steardo et al., 2020).

После инвазии вирус вызывает реактивный астроглиоз и активирует микро­глию, запуская большой воспалительный каскад. Так, попадание вируса в ЦНС приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов 6 и 1β (ИЛ-6, ИЛ-1β); оксида азота, простагландина E2 и свободных радикалов, а также вызывает повышенную нервную возбудимость, судороги и смерть (Huang etal., 2020; Tufan etal., 2020). Воспалительные цитокины усиливают апоптоз и нейрональный некроз в ЦНС, особенно в различных частях гиппокампа; приводят к увеличению содержания глутамата и уменьшению уровня ГАМК в коре головного мозга и гиппокампе, что играет ключевую роль в эпилептическом патогенезе. Одним из наиболее вредных эффектов этих цитокинов является секреция нейротоксических соединений посредством аутокринных/паракринных механизмов. Эти цитокины увеличивают поступление кальция в нейроны через рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и N-метил-D-аспартата (NMDA), тем самым увеличивая гипервозбудимость и вызывая гибель нейронов (Samuelsson etal., 2006; Rana and Musto, 2018).

ИЛ-1β экспрессируется в активной микро­глии и астроцитах, увеличивает концентрацию глутамата в синапсах, высвобождение глутамата из астроцитов и уменьшение его реабсорбции, что ­приводит к повышенной возбудимости ­нейронов (Alyu and Dikmen, 2017). Лабораторные и клинические наблюдения показали, что провоспалительные цито­кины играют важную роль в возникновении и поддержании эпилепсии. Также ИЛ-1β может вызывать судороги за счет увеличения количества субъединиц GluN2B в рецепторах NMDA на постсинаптических клетках (Viviani etal., 2003; Postnikova etal., 2017). Было показано, что патофизиологическая концентрация ИЛ-1β приводит к началу приступа и снижению уровня ГАМК (Roseti etal., 2015).

ФНО-α — еще один провоспалительный цитокин, высвобождаемый из активной микроглии и астроцитов. Он увеличивает высвобождение глутамата из глии и регулирует рецепторы AMPA (Stellwagen and Malenka, 2006). Гиперактивные рецепторы AMPA поглощают слишком много ионов кальция и вызывают нейрональную токсичность. Через механизм эндоцитоза ФНО-α не только повышает количество рецепторов глутамата, но также уменьшает количество рецепторов ГАМК, тем самым усиливая возбудимость нейронов (Stell­wagen etal., 2005; Galic etal., 2012).

ИЛ-6 — другой провоспалительный цитокин, обнаруживаемый в норме лишь в небольших количествах в ЦНС. Однако стимуляция астроцитов и микроглии, ­цитокины ФНО-α, ИЛ-1β, интерферон-γ и ИЛ-17 усиливают и увеличивают продукцию ИЛ-6 (Erta et al., 2012). Как показали исследования, ИЛ-6 снижает долго­срочную потенциацию и нейрогенез гиппокампа, тем самым помогая инициировать эпилепсию и увеличивать ее тяжесть (Levin and Godukhin, 2017).

Заражение ствола мозга возбудителем COVID-19 может затронуть дыхательные и сердечно-сосудистые регуляторные центры и усугубить дыхательную недостаточность, что приведет к тяжелой гипо­ксии. Некоторые данные ясно подтверждают, что острый респираторный дистресс-синдром и органная недостаточность являются конечным результатом цитокинового шторма при инфекции COVID-19 (Chen L. et al., 2020; Coperchini F. et al., 2020). Сочетание гипо­ксии с ранее существовавшим нейро­воспалением вызывает серьезные повреждения гиппокампа и коры головного мозга, что приводит к эпилептической активности нейронов (De Felice et al., 2020; Paniz-Mondolfi et al., 2020; Li et al., 2020; Lin et al., 2020).

В значительной степени ИЛ-6 и ФНО-α не только вырабатываются микроглией, но могут проникать в мозг посредством пассивной или активной передачи. Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов играют важную роль в механизме проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Инфекция COVID-19 вызывает повреждение ГЭБ, что серьезно нару­шает гомеостаз мозга и приводит к апоптозу и гибели нейронов. С другой стороны, разрушение ГЭБ влечет за собой миграцию клеток крови и белков, в частности альбумина, нарушает осмотический баланс ЦНС и вызывает судороги (Rana and Musto, 2018; Van Vliet etal., 2007).

Другими причинами нарушения ГЭБ и провоцирования судорог при COVID-19 являются лихорадка и гипертермия. Лабораторные исследования показывают, что высокие температуры (> 40 °C) пагубно влияют на различные клетки, особенно на метаболически активные клетки мозга, включая нейроны, микроглию, эндотелиальные и эпителиальные клетки. Повреждение мозга во время экстремальной гипертермии увеличивает острую активацию глиальных клеток и проницаемость ГЭБ (Kiyatkin and Sharma, 2009). У детей с фебрильными судорогами лихорадка не только повышает температуру мозга, но также вызывает высвобождение в нем медиаторов воспаления, особенно цитокинов, таких как ИЛ-1β. Высокий уровень воспалительных цитокинов был обнаружен в спинномозговой жидкости и/или плазме у детей с фебрильными судорогами. COVID-19 также может повлиять на вероятность фебрильных судорог, так как вызывает выработку ­воспалительных цитокинов в головном мозге детей. Согласно исследованиям, экспрессия ИЛ-1β в реактивных астроцитах сохраняется как минимум через 24 часа после фебрильных судорог. У пациентов, инфицированных COVID-19, наблюдаются нарушения свертывания крови, характеризующиеся удлиненным протромбиновым временем, повышенным уровнем D-димера и диффузной внутрисосудистой коагуляцией (Giannis et al., 2020; Levi et al., 2020; Connors and Levy, 2020). N. Tang et al. (2020) сообщили, что у 71,4 % умерших от COVID-19 и у 0,6 % переболевших были зафиксированы признаки диффузной внутрисосудистой коагуляци.

Несколько факторов могут играть роль в нарушениях свертывания крови у пациентов с COVID-19. Устойчивый воспалительный статус у пациентов с COVID-19 действует как важный стимул для каскада свертывания крови. А некоторые цитокины, включая ИЛ-6, активируют каскад свертывания и подавляют фибринолитическую систему. Такое повреждение эндо­телия легочных и периферических артерий вследствие прямой вирусной атаки может быть не менее важным фактором повышения свертываемости крови. Повреждение эндо­телиальных клеток может активировать систему коагуляции. Более того, иммунный ответ может быть усилен нарушениями свертывания крови. Эти два процесса могут действовать как порочный круг, отягчающий ситуацию. Что может ухудшить свер­тываемость крови появление антифосфолипидных антител (Tang etal., 2020; Zhang etal., 2020; Cao and Li, 2020).

Постишемические и инсультные приступы — одна из причин эпилепсии (Merkler etal., 2016). Когда происходит ­инсульт, судороги могут быть вызваны целым множеством факторов, включая гипо­ксию, нарушение обмена веществ, а также снижение или усиление перфузии крови. Острая ишемия тоже может провоцировать ранние приступы из-за увеличения внеклеточной концентрации глутамата, нарушения функции ионных каналов и повреждения ГЭБ. Механизмы, вовлеченные в поздние припадки, различаются и включают глиоз, хроническое воспаление, ангиогенез, апоп­тоз и гибель нейронов, нейрогенез, синап­тогенез и потерю синаптической пластичности (Merkler etal., 2016; Wang etal., 2018). При геморрагическом инсульте к повышенной возбудимости нейронов и судорогам могут привести отложения гемосидерина.

ГЭБ может разрушаться при повреждении эндотелиальных клеток, когда белки сыворотки попадают в ЦНС после инсульта. Например, альбумин связывается с рецепторами трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) в астроцитах, и происходит активация сигнального пути ТФР-β (Zlo­kovic, 2008). Впоследствии начинается подавление калиевых каналов Kir4.1 и транспортера глутамата. Результатом этого события является увеличение содержания калия и глутамата в синаптической щели. Повышение уровня внеклеточного калия приводит к судорогам. Когда клетки микроглии и астроцитов активируются, проницаемость ГЭБ повышается за счет продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα и ТФР-β. Этот цикл может усилить проявления эпилепсии после инсульта (daFonseca etal., 2014; Kim etal., 2012; Doyle etal., 2010).

Высокий уровень глутамата, высвобождаемый ишемическими или гипо­ксическими клетками во внеклеточное пространство, может активировать рецепторы AMPA и NMDA, что приводит к апоптозу или гибели нейронов (Prentice etal., 2015). ГАМК — главный нейро­медиатор нервной системы, и его ингибирование после инсульта провоцирует чрезмерную возбудимость нейронов. Исследования на животных продемонстрировали постишемическую энце­фалопатию при ишемии переднего мозга, что связано с повреждением ГАМК-ергической системы. Стриатум особен­но уязвим для преходящей ишемии переднего мозга. В дорсолатеральном полосатом теле наблюдается выраженный нейрональный некроз, связанный с заметным снижением синтеза ГАМК после глобальной ишемии (Lin etal., 2010). Также снижение количества рецепторов ГАМК может привести к повышенной возбудимости нейронных сетей и судорогам (Galanopoulou, 2008). Как показывают исследования, ишемическая гипоксия может иметь ключевое значе­ние в возникновении эпилепсии в зависимости от того, как долго она длится. Антагонист рецептора AMPA предотвра­щает длительную эпилепсию после гипоксии (Roel­cke etal., 2013; Yalçin etal., 1998).

При заражении SARS-CoV и тяжелом остром респираторном синдроме окис­лительный стресс играет важную роль. Он тесно связан с дисфункцией митохондрий, роль которых в патофизиологии COVID-19 подтверждена (Delgado-Roche and Mesta F., 2020; Fauci etal., 2020; Padhan etal., 2008; Zhang etal., 2020).

Воспалительные цитокины увеличивают продукцию активных форм кислорода (АФК) в митохондриях (Liet al., 2013). Некоторые воспалительные цитокины, такие как ФНО-α и ИЛ-6, характерные для инфекции коронавируса и обнаруженные в сыворотке при COVID-19, способствуют выработке митохондриальных АФК в клетке. Митохондрии — внутриклеточные орга­неллы с двумя мембранами, внутренней и внешней, которые играют важную роль в энергетическом гомеостазе. Помимо производства энергии, ­митохондрии выполняют множество функций, включая ­гомеостаз кальция, производство АФК, ­модуляцию нейротрансмиттеров в ЦНС и регуляцию апоптоза клеток (Rossi etal., 2018; Marland etal., 2016).

Между митохондриальной дисфункцией и эпилепсией существует взаимная причинно-следственная связь: с одной стороны, при большинстве типов эпилепсии происходит вторичное повреждение митохондрий, с другой — эти органеллы отве­чают за выработку энергии в клетках, что важно для нормальной ­нейрональной и синаптической передачи, в противном случае возникает аномальная активность и припадки. У пациентов с COVID-19 исследования ­выявили различные электролитные нарушения (Lippi etal., 2020; Mabillard and Sayer, 2020). Инфекция COVID-19 связана со снижением концентрации натрия, калия, магния и кальция в сыворотке крови, что приводит к гипо­натриемии, гипокалиемии, гипо­кальци­емии и гипомагниемии.

Эти нарушения, особенно гипокалиемия, могут иметь тяжелые клинические ­последствия для инфицирован­ного ­пациента. Гипокалиемия приводит к обострению респираторного дистресс-синдрома и острому поражению сердца (Huang etal., 2020; Guan etal., 2020; Li etal., 2020). SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ACE2, возможно, снижая их экспрессию и тем самым повышая содержание ангиотензина II, который может увеличивать выведение калия почками, что в итоге приводит к гипокалиемии.

Повышенные концентрации ангиотензина II в плазме у пациентов с COVID-19 действуют как медиаторы острого повреждения легких, что ранее было ­подтверждено на животных моделях инфек­ции SARS-CoV. У ­пациентов с COVID-19 потенциальные факторы, ­усугубляющие электролитный дисбаланс, могут включать желудочно-­кишечные симпто­мы, такие как диарея и тошнота (Liu etal., 2020; Kuba etal., 2005; Pan etal., 2020).

Судороги являются наиболее важными клиническими симптомами электролитных нарушений и чаще встречаются у пациен­тов с гипонатриемией, гипокальциемией и гипомагниемией. В таких случаях успешное лечение припадков начинается с точной диагностики лежащих в основе электролитных нарушений (Cas­tilla-Guerra etal., 2006; Ropper etal., 2005). Раннее выявление и коррекция этих нарушений необходимы для конт­роля приступов и предотвращения необратимого повреждения головного мозга. Если нару­шение электролитного баланса сохраняется, применение только противоэпилептических препаратов неэффективно, и его недостаточно для конт­роля припад­ков. Лечение судорог, вызванных дисбалансом электролитов, определяется их первопричиной, и в большинстве случаев применения противоэпилептических препаратов не требуется, пока нарушение не будет устранено (Riggs, 2020; Beghi etal., 2010; Nardone etal., 2015).

На сегодня воздействие нового корона­вируса на различные органы до конца не изу­чено. До тех пор, пока не будет найдено эффек­тивное и подтвержденное тестированием лекарственное средство или вакцина, пони­мание механизма пато­генеза COVID-19, приводящего к отказу ­органов, поможет определить стратегии или варианты тера­певтического лече­ния инфек­ции. Вирус может вызывать сложные нарушения функционирования нервной ­системы, такие как судороги и эпилепсия. Деструктивные эффекты COVID-19 в ЦНС в основном являются результатом цитокинового шторма, в свою очередь вызванного либо проник­новением провоспалительных цитокинов с периферии в ЦНС, либо производством этих цитокинов активированной микроглией. Следовательно, вторичные судо­роги у пациентов с COVID-19 могут возникать после инсультов, при электролитном дисбалансе, повышенном окислительном стрессе и митохондриальной дисфункции. Поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы доказать точный механизм судорог у пациентов с COVID-19.