Ukrainian League Against Epilepsy

Epilepsy Center. Kyrylivska St, 103, Kyiv, UKRAINE, 02000

Today 13

Week 75

Month 207

Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF

За підтримки добре налагоджених бізнес-моделей розробка нових лікарських засобів для амбулаторного лікування пацієнтів з епілепсією продовжується швидкими темпами. Крім найновіших речовин, дослідження, що лежать в основі їх розробки, дають уявлення про іктогенні та епілептогенні механізми. Хоча наша здатність передбачати, що і для кого буде працювати, як і раніше обмежена, ми отримуємо принаймні деяке уявлення про способи дії, ефективність та профіль побічних ефектів нових методів лікування різних типів епілепсії в ході передмаркетінгових досліджень.

Ця ситуація сильно контрастує із розробкою нових методів лікування епілептичного статусу. Хоча практично кожен препарат, коли-небудь ліцензований для хронічного лікування епілепсії, був випробуваний у цих умовах, більшість досліджень лікування епілептичного статусу проводилося незалежно від процесу розробки препарату. Фінансові вигоди від розробки нових методів лікування епілептичного статусу набагато менш визначені, ніж ті, на які можна сподіватися щодо нових препаратів, що призначатимуться протягом кількох місяців або років - не кажучи вже про те, що існує очевидна необхідність розробки більш ефективних методів «епілептологічної невідкладної допомоги», яка, як і раніше, пов'язана зі значною смертністю або вторинною захворюваністю.

Поки ми все ще чекаємо на появу дійсно нових методів лікування епілептичного статусу, кілька недавніх, повністю фінансованих державою випробувань, принаймні поінформували нас про те, як ми повинні використовувати деякі з уже доступних нам ліків для 40 або близько того відсотку пацієнтів, у яких лікування бензодіазепінами першої лінії не дає результатів (1-3). Ці рандомізовані дослідження були дуже потрібні, але через свій дизайн вони повинні були зосередитися на обмеженій кількості варіантів ліків. Більше того, вони включали леветирацетам (препарат, який не був включен до переліку основних лікарських засобів ВООЗ і тому недоступний у багатьох країнах) і не включали фенобарбітал (з огляду на те, що його застосування у багатьох розвинених країнах скоротилося через можливість викликати пригнічення дихання).

Поки ми продовжуємо чекати на нові та кращі методи лікування епілептичного статусу, мій вибір як редактора з поточного журналу " Seizure" покликаний заповнити деякі прогалини у знаннях про можливості лікування епілептичного статусу, коли лікування бензодіазепінами не допомогло. У систематичному огляді, звичайному та мережевому мета-аналізі Puneet Jain та ін., заснованому на 17 РКД, розглядалися результати, включаючи припинення нападу протягом 60 хвилин, відсутність нападів протягом 24 годин, смерть, пригнічення дихання, що вимагає інтубації, та серцево- судинна нестабільність. Фенобарбітал і леветирацетам у високих дозах виявилися значно кращими за фенітоїн щодо припинення нападів протягом 60 хвилин. Мережа при ранжируванні фенобарбітал, леветирацетам у високих дозах та вальпроат у високих дозах зайняли місця з першого по третє щодо припинення статусу. При попарному порівнянні фенобарбітал був пов'язаний з більш високим ризиком необхідності інтубації та серцево-судинної нестабільності, тоді як леветирацетам мав кращий профіль безпеки, ніж фосфенітоїн. Той факт, що леветирацетам виявився "найкращим з безпеки" препаратом в цілому, може стати додатковим аргументом для включення цього препарату до списку основних лікарських засобів ВООЗ. Тим часом, ті клініцисти, які мають доступ тільки до фенобарбітону, можуть тішити себе тим, що при обережному застосуванні цей найстаріший із протиепілептичних препаратів, який все ще широко використовуються, залишається неперевершеним у плані контролю стану після того, як бензодіазепіни не допомогли.

Література

  • Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, Barsan W, Cloyd J, Lowenstein D, Shinnar S, Conwit R, Meinzer C, Cock H, Fountain N, Connor JT, Silbergleit R; NETT and PECARN Investigators. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med 2019; 381:2103-2113.
  • Appleton RE, Rainford NE, Gamble C, Messahel S, Humphreys A, Hickey H, Woolfall K, Roper L, Noblet J, Lee E, Potter S, Tate P, Al Najjar N, Iyer A, Evans V, Lyttle MD. Levetiracetam as an alternative to phenytoin for second-line emergency treatment of children with convulsive status epilepticus: the EcLiPSE RCT. Health Technol Assess 2020; 24:1-96.
  • Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, Bonisch M, Neutze J, Donath S, Francis KL, Sharpe C, Harvey AS, Davidson A, Craig S, Phillips N, George S, Rao A, Cheng N, Zhang M, Kochar A, Brabyn C, Oakley E, Babl FE; PREDICT research network. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children (ConSEPT): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2019; 393:2135-2145.
  • Jain P, Satinder A, Cunningham J, Ravindra A, Sharma S. Treatment of benzodiazepine-resistant status epilepticus: Systematic review and Network Meta-analyses. Seizure 2022, please add bibliographic details.

 

Markus Reuber MD PhD, Academic Neurology Unit, University of Sheffield, Royal Hallamshire Hospital, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF

Supported by well-established business models, the development of new drug treatments for the ambulatory care of patients with epilepsy continues at a rapid pace. Apart from the novel substances themselves, the research underpinning their development provides insights into ictogenic and epileptogenic mechanisms. While our ability to predict what will work for whom continues to be limited, we gain at least some understanding of modes of action, efficacy and side-effect profiles of new treatments for different types of epilepsy from premarketing studies.

This situation contrasts strongly with the development of new treatments for status epilepticus. Although pretty much every drug ever licenced for the chronic treatment of epilepsy has been tried in this setting, most status epilepticus treatment studies have been carried out independently of the drug development process. The financial rewards of developing new treatments for status epilepticus are much less certain than those that can be hoped for in relation to new drugs likely to be prescribed for months or years – never mind the fact that there is an evident need for the development of better treatments for an epileptological emergency which continues to be associated with substantial mortality or secondary morbidity.

While we are still waiting for genuinely new treatments for status epilepticus to become available several recent, fully powered, publicly funded trials have at least informed us how we should use some of the medications already available to us in the 40 or so % of patients in whom first line treatment with benzodiazepines fail (1-3). These head-to-head randomised studies were much needed, but, by virtue of their design, they had to focus on a limited number of drug options. What is more, they included levetiracetam (a drug not included on the WHO list of essential medications and therefore unavailable in many countries) while they did not include phenobarbitone (given that it’s use has receded in many developed countries because of its potential to cause respiratory suppression).

While we continue to wait for new and better treatments for status epilepticus, my Editor’s Choice from the current volume of Seizure aims to fill some of the knowledge gaps about the choices available for the treatment of status epilepticus when benzodiazepine treatment has failed. The systematic review, conventional and network meta-analysis by Puneet Jain et al. based on 17 RCTs considered outcomes including seizure cessation within 60

minutes, seizure freedom for 24 hours, death, respiratory depression warranting intubation and cardiovascular instability. Phenobarbital and high-dose levetiracetam emerged as significantly superior to phenytoin with respect to seizure cessation within 60 min. Network

ranking placed phenobarbital, high-dose levetiracetam and high-dose valproate on places one to three in terms of status cessation. In pairwise comparisons, phenobarbital was associated with a higher risk of need for intubation and cardiovascular instability while levetiracetam had a better safety profile than fosphenytoin. The fact that levetiracetam emerged as the “safest best” medication overall may provide an additional argument for the inclusion of this drug in the WHO list of essential medications. In the meantime, those clinicians only having access to phenobarbitone may console themselves with the fact that, with careful use, this oldest of the antiepileptic drugs still in widespread use remains unsurpassed in terms of controlling status after benzodiazepines have failed.

References

  • Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, Barsan W, Cloyd J, Lowenstein D, Shinnar S, Conwit R, Meinzer C, Cock H, Fountain N, Connor JT, Silbergleit R; NETT and PECARN Investigators. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med 2019; 381:2103-2113.
  • Appleton RE, Rainford NE, Gamble C, Messahel S, Humphreys A, Hickey H, Woolfall K, Roper L, Noblet J, Lee E, Potter S, Tate P, Al Najjar N, Iyer A, Evans V, Lyttle MD. Levetiracetam as an alternative to phenytoin for second-line emergency treatment of children with convulsive status epilepticus: the EcLiPSE RCT. Health Technol Assess 2020; 24:1-96.
  • Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, Bonisch M, Neutze J, Donath S, Francis KL, Sharpe C, Harvey AS, Davidson A, Craig S, Phillips N, George S, Rao A, Cheng N, Zhang M, Kochar A, Brabyn C, Oakley E, Babl FE; PREDICT research network. Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children (ConSEPT): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2019; 393:2135-2145.
  • Jain P, Satinder A, Cunningham J, Ravindra A, Sharma S. Treatment of benzodiazepine-resistant status epilepticus: Systematic review and Network Meta-analyses. Seizure 2022, please add bibliographic details.

Соціальні мережі

instagram logo icon    facebook icon 33


Our contacts:

Tel: 38 (091) 309-2321, Fax: 38 (057) 738-2181

e-mail: adneuro1801@i.ua   

 2017 © Developed by - I.Hirman