Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop Road, Sheffield, S10 2JF
Комплекс туберозного склерозу (TSC) – це аутосомно-домінантне захворювання, при якому більшість пацієнтів несуть одну аномальну копію своїх генів TSC1 або TSC2 у всіх своїх клітинах. TSC характеризується аномальним утворенням додаткових тканин - утворенням гамартом-найчастіше в головному мозку, нирках, шкірі, серці, печінці або легенях. Хоча гамартоми в принципі доброякісні, вони можуть впливати на функціонування органів, в яких вони розташовуються та ростуть. Наприклад, у 90% пацієнтів з TSC розвивається епілепсія. Також поширені інші психоневрологічні розлади, включаючи розумову відсталість, аутизм, тривожні розлади і проблеми з увагою. Клінічна картина, викликана гамартомами, може бути ускладнена наслідками інших мутацій, що призводять до розвитку доброякісних пухлин, пов'язаних з TSC (включаючи гігантоклітинні астроцитоми) (1).
Хоча традиційне лікування ПЕП не дозволяє контролювати напади приблизно у 50% пацієнтів з TSC, відкриття того, що гіперактивація шляху mTOR через втрату функції білків TSC є причиною фокальної дисплазії кори і фармакорезистентної епілепсії в цьому стані, викликає велике зацікавлення той факт, що шлях mTOR може бути інгібований еверолімусом або сирілімусом, препаратами, які раніше використовували в якості імунодепресантів, підвищив ймовірність того, що пацієнти з TSC можуть бути першими людьми з епілепсією, яким дійсно допоможе протиепілептичне медикаментозне лікування, а не ліки, що блокують напади без усунення їхньої основної причини (2).
Гіперактивація шляхів mTOR має різні ефекти на різних стадіях розвитку: це може призвести до аномальної міграції та диференціювання попередників нейронів під час пренатального розвитку мозку, що призводить до появи гігантських клітин, дисморфних нейронів, аномального шарування та переривчастої міграції. Під час подальшого дозрівання мозку гіперактивація mTOR порушує взаємозв'язок нейронів. Обнадіює те, що препарати, які інгібують mTOR, виявилися ефективними при лікуванні пов'язаної з TSC ниркової ангіоміоліпоми і субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми. Кілька досліджень у пацієнтів з TSC показали зниження частоти нападів через інгібування mTOR. (2) Дослідження EXIST-3 показало зниження нападів на 50% у 15% пацієнтів у групі плацебо, 28% у групі з низьким рівнем впливу і 40% у групі еверолімусу з високим рівнем впливу. (3) На додаток до еверолімусу, кетогенна дієта і висококонцентрований каннабідіол також можуть надавати модулюючу дію на шлях mTOR. (4) Однак на сьогоднішній день більша частина наших знань про наслідки інгібування mTOR відноситься до дітей старше 2 років, коли деякі проблеми розвитку, пов'язані з гіперактивацією шляху mTOR, вже можуть бути незворотніми.
Тому, хоча ще багато чого потребує додаткового вивчення, про оптимальне лікування симптомів TSC причин їх розвитку, промінь надії, який дає наше розуміння того, що, ймовірно, є ключовим механізмом захворювання при TSC (і нашої здатності маніпулювати ним), означає, що нам терміново необхідно дізнатися якомога більше про цей розлад - і причини великої варіабельності його клінічних проявів. Мій вибір як редактора з поточного журналу «Seizure» – це дослідження, присвячене вивченню зв'язків між генотипами і фенотипами TSC у 297 неспоріднених осіб, проведене Yifeng Ding et al. зробить важливий внесок у цей процес (5). У цій великій когорті аномальні копії генів TSC1 або TSC2 були виявлені у 89,6% дітей (у 266 проти 297 осіб). Епілепсія частіше зустрічалася в групі TSC1 і серед тих, у кого не було виявлено мутації. Носії аномальних генів TSC2 частіше страждали дитячими спазмами і мали більш молодий вік на початок епілепсії. Вік початку епілепсії також був нижчим у носіїв аномального TSC1 з усіченими варіантами, ніж у носіїв з незасіченими варіантами.
До цих пір ця генетична та клінічна інформація не була пов'язана з інформацією про лікування. Якщо гіперактивація шляху mTOR викликає прогресуючий епілептогенний процес, більш раннє лікування пацієнтів TSC препаратами, що модифікують захворювання, цілком може мати різні ефекти у носіїв TSC1 або TSC2 або у пацієнтів з усіченими і незасіченими варіантами. Сподіваюся, скоро ми зможемо дізнатися більше!
Література
- Zöllner, JP, Franz, DN, Hertzberg, C, et al. A systematic review on the burden of illness in individuals with tuberous sclerosis complex (TSC). Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 23.
- Overwater IE, Rietman AB, van Eeghen AM, de Wit MCY. Everolimus for the treatment of refractory seizures associated with tuberous sclerosis complex (TSC): current perspectives. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:951-955.
- French JA, Lawson JA, Yapici Z, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388(10056):2153–2163.
- Schubert-Bast S, Strzelczyk A. Review of the treatment options for epilepsy in tuberous sclerosis complex: towards precision medicine. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. January 2021. doi:10.1177/17562864211031100
Ding Y, Zhou Y, Zhang L, Zhou S, Wang Y, Wang J. Correlation between epilepsy and genotype: a large retrospective tuberous sclerosis cohort. Seizure 2021;91:273-277
Соціальні мережі
